中醫(yī)方藥治療心肌缺血再灌注損傷的研究進展

王夢妮，劉宏巖

（長春中醫(yī)方藥大學(xué)，長春 130117）

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury,MIRI）是急性心肌梗死后，恢復(fù)相關(guān)動脈血流再通，使得可復(fù)性心肌損傷在緩慢再灌注過程中造成的進一步的損傷現(xiàn)象[1]。由于再灌注導(dǎo)致心肌功能的改變，會出現(xiàn)不同程度的心律失常，即再灌注性心律失常。其中以室性心律失常最為常見，如竇性心動過速、室性早搏、室顫等，這是MIRI 最典型的表現(xiàn)，也是其致死的主要原因[2]。在實現(xiàn)再灌注的過程中，由于血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使得血管消除阻塞后仍不能完全實現(xiàn)組織血液灌注，可表現(xiàn)為心肌功能障礙、血流微循環(huán)障礙以及心肌細胞超微結(jié)構(gòu)的變化等。

急性心肌梗死在中醫(yī)典籍中當屬“胸痹”“心痛”等范疇。“胸痹”“心痛”之詞首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，東漢時期的張仲景對其有了高度認識。在《金匱要略》中有專篇論述，并概括其病因病機是“陽微陰弦”，意則“陽微”是上焦胸陽極虛，“陰弦”當是下焦陰寒極盛。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者多以益氣溫陽、活血化瘀等方法治療急性心肌梗死，經(jīng)實驗研究發(fā)現(xiàn)，運用中醫(yī)方藥可以減輕MIRI。

1 中醫(yī)方藥通過藥物預(yù)處理減輕MIRI

NAKAMURA M 等[3]提出“藥物預(yù)處理”，即通過藥物激發(fā)或模擬機體內(nèi)源性物質(zhì)的治療方法，從而達到既不損傷心肌組織又能產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)的效果。研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制中性粒細胞積聚，下調(diào)心肌凋亡蛋白Bax 表達，可以減少MIRI 造成的細胞凋亡。

曹鳳華[4]通過枳實薤白桂枝湯預(yù)處理治療MIRI 大鼠，明顯縮小了MIRI 大鼠的心肌梗死范圍，提高血清中乳酸脫氫酶（LDH）和總一氧化氮合酶（NOS）的含量，并減少炎性細胞浸潤與心肌的腫脹壞死，達到了保護受損心肌的目的。張春燕等[5]在金絲桃苷預(yù)處理治療MIRI 大鼠的實驗中，通過提高Na+-K+-ATP 酶和Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性，上調(diào)縫隙連接蛋白Cx43 和Kir2.1 蛋白表達水平，有效降低了再灌注性心律失常的發(fā)生情況。

2 中醫(yī)方藥通過清除氧自由基（OFR）減輕MIRI

氧自由基（OFR）是機體內(nèi)氧化代謝活動產(chǎn)生的活性物質(zhì)，具有不穩(wěn)定的未配對電子，其強氧化能力易對細胞造成損傷[6]。當MIRI 時，OFR 無法被有效清除而積累增多，同時抗氧化酶類的活性降低，繼而引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；另外OFR 的爆發(fā)還可刺激大量黏附分子表達、產(chǎn)生、釋放，進一步引起細胞黏附、發(fā)生炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致心肌細胞的壞死及功能障礙[7]。王智超等[8]發(fā)現(xiàn)參附注射液治療MIRI 大鼠，有效降低了心肌組織中丙二醛（MDA）的含量，并顯著提高了超氧化物歧化酶（SOD）的含量。研究表明參附注射液可抑制再灌注后脂質(zhì)過氧化程度，增強其抗氧化能力，能明顯減輕MIRI 大鼠的氧化應(yīng)激損傷。

3 中醫(yī)方藥通過抑制細胞內(nèi)鈣超載減輕MIRI

再灌注后，細胞內(nèi)外的PH 值在代謝產(chǎn)物的作用下形成跨膜梯度，進而激活細胞膜上發(fā)生Na-H 離子、Na-Ca 離子的交換，造成心肌細胞膜電位異常。細胞內(nèi)鈣超載后，還會引發(fā)線粒體過多的攝取鈣離子，抑制了ATP 合成[9]。線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）的開放進一步消耗大量ATP，造成心肌收縮功能障礙、再灌注性心律失常等問題，產(chǎn)生促凋亡因子致使心肌細胞凋亡，使得心肌損傷進一步加重。

宜全等[10]證明和厚樸酚作用于MIRI 大鼠，使再灌注后心肌細胞鈣瞬變的幅度降低，并能改善再灌注性心律失常。通過和厚樸酚治療的大鼠血漿CK 含量明顯降低，左心室血流動力學(xué)指標好轉(zhuǎn)，心肌損傷得以改善。李冀等[11]在烏腺金絲桃與當歸配伍治療MIRI 大鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，大鼠心肌組織中Na+，K+-ATP 酶和 Ca2+，Mg2+-ATP 酶的活性明顯增強，減輕了Ca2+在細胞內(nèi)的不良堆積。

4 中醫(yī)方藥通過改善能量代謝障礙減輕MIRI

心肌缺血時，因細胞無氧代謝會減少ATP 生成，造成能量代謝障礙[12]。再灌注后，OFR 的爆發(fā)導(dǎo)致細胞膜損傷，致使細胞膜表面和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵動力不足，ATP 的細胞膜泵活性降低，膜電位改變，導(dǎo)致不同程度的心律失常[13-14]。

孫航等[15]研究發(fā)現(xiàn)馬齒莧多糖可以促進MIRI 大鼠的冠脈流量，降低其血清中LDH 的含量，并減少MIRI 大鼠心肌組織中心肌組織中高能磷酸化合物、腺苷（TAN）以及能荷（EC）的消耗，維持ATP 水平，保護受損的心肌組織。此外，馬齒莧多糖可以降低MIRI 大鼠心肌組織中MDA 的含量以及AcCoA/CoA比值，同時增強SOD 活性，從而抑制心肌組織過度脂肪氧化，促進心肌組織提高能量代謝效率。

5 中醫(yī)方藥通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)控心肌蛋白表達等減輕MIRI

當心肌組織處于缺血缺氧狀態(tài)時，中性粒細胞會積聚并附著于血管內(nèi)皮細胞，擠壓冠狀動脈使得管腔變窄。再灌注后，在活化的血小板參與下，管腔內(nèi)形成的微血栓會進一步阻塞毛細血管，使得血管炎性水腫，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，阻斷復(fù)灌的血流，造成了MIRI[16]。

此外，由于缺血期間細胞內(nèi)氧自由基的增多和鈣離子的超載還會引起腫瘤壞死因子高表達，以及細胞凋亡蛋白Bcl-2、Bax 等異常表達，啟動凋亡程序。在組織炎癥反應(yīng)的影響下，巨噬細胞不能及時消除凋亡小體，也會加重細胞凋亡的發(fā)生[17]。此時受損的心肌細胞通過自噬途徑清除細胞內(nèi)的線粒體損傷，細胞過度自噬會加重心肌損傷[18]。

王軍等[19]通過病理組織學(xué)觀察到應(yīng)用甘草酸預(yù)處理的MIRI 大鼠的心肌橫紋較為清楚，間質(zhì)炎細胞浸潤及水腫明顯較模型組減輕。在血清酶學(xué)檢測中發(fā)現(xiàn)心肌損傷炎癥因子TNF-α 和IL-6 水平及髓過氧化物酶（MPO）活性的明顯降低。應(yīng)用甘草酸預(yù)處理的MIRI大鼠心肌蛋白Bcl-2 表達顯著上調(diào)，Bax 表達顯著下調(diào)，上調(diào)了Bcl-2/Bax 的比值，抑制MIRI 大鼠的心肌細胞凋亡，對心肌細胞發(fā)揮了保護作用。

黃莉等[20]觀察到應(yīng)用黃芪甲苷治療的MIRI 大鼠心肌灶性病變和炎癥細胞浸潤的面積明顯減少，并且明顯降低了MIRI 大鼠心肌組織細胞Beclin1 蛋白的表達，研究表明作用機制是調(diào)節(jié)自噬相關(guān)的Beclin1 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮的作用。

6 小結(jié)

MIRI 的發(fā)病機制較為復(fù)雜，多種病理因素均參與其中，且相互作用與影響。近年來一些新型溶栓藥物和介入治療（PCI）的廣泛應(yīng)用大大降低了急性心肌梗死的死亡率，但對于再灌注后出現(xiàn)的心律失常、微循環(huán)障礙等心肌損傷問題，仍沒有很好的解決辦法。與此同時，再灌注后出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥，對處于恢復(fù)期機體功能低下的患者又是一種損傷。目前中醫(yī)方藥對MIRI 的實驗研究取得了很好的成果，但仍局限于對某一種發(fā)病機制的作用研究，對于多種發(fā)病機制之間的相互聯(lián)系及方藥作用的比較研究尚有不足之處。因此，進一步揭示藥物對MIRI 的作用機制，研制出安全有效的新藥，解決急性心肌梗死患者因再灌注引發(fā)的損傷問題，是目前研究的當務(wù)之急。