心肌缺血發(fā)生機制的中西醫(yī)研究進展

姜彤偉，郭慧文，王冰梅，郝珍珠

（長春中醫(yī)藥大學，長春 130117）

近年來由于社會的進步及城市的不斷發(fā)展，人們壓力日益增大，心血管疾病穩(wěn)居我國居民死亡原因的首位。其中，心肌缺血已經(jīng)成為臨床常見疾病及常見病因，常能夠導致心臟的其他疾病如心肌梗死、冠心病等。且由于該病的發(fā)生機制十分復雜，多種因素及機制均不同程度的參與了該病的發(fā)生環(huán)節(jié)，故研究心肌缺血的發(fā)生機制成為當下的熱點問題之一。

1 中醫(yī)發(fā)生機制

心肌缺血在中醫(yī)疾病中屬于“心痛”“胸痹”等病的范圍，常見的臨床癥狀有胸悶、疼痛，甚至疼痛引至肩背部，喘息而不能臥等表現(xiàn)。該病最早見于《內經(jīng)》，且書中對該病的闡述較多，如《靈樞·五邪》中的“邪在心，則病心痛”，《素問·調經(jīng)論》中的“厥氣上逆，寒氣積于胸中而不瀉，不瀉則溫氣去，寒獨留，則血凝澀，凝則脈不通，其脈盛大以澀”[1]。

1.1 病因病機 《黃帝內經(jīng)·素問》中闡明胸痹心痛的主要病機是由于體內寒氣過盛，致使陰占陽位，寒氣痹阻胸陽，胸陽虛衰而引發(fā)心脈凝澀不通，發(fā)而為痛的病癥。該病病機為本虛標實，虛實夾雜。致病因素包括兩方面，虛則指氣、陰和陽的虛衰以及肺、脾、肝、腎等臟腑的虧虛，而引發(fā)的心脈失去濡養(yǎng)，不榮則痛；實則為寒凝、血瘀、氣滯、痰濁，痹阻胸陽，胸陽不振，發(fā)而為痛。病因多由寒邪內侵、飲食失調、情志失節(jié)、年邁體虛等因素引起[2]。

1.2 辨證論治

1.2.1 心血瘀阻證 心血瘀阻證多因暴怒、疲勞等因素而導致心臟及胸部疼痛，疼痛如刺如絞，且部位固定不移，疼痛放射至肩背部，多表現(xiàn)為舌紫暗且?guī)ю霭撸√Γ}弦澀。該證多因暴怒傷肝，肝傷則氣機失調，且由于氣能行血、載血，故氣機失調導致氣血瘀滯，引起胸痛。現(xiàn)代臨床中該證為常見證候，故臨床治療中多使用活血化瘀為基本治則。毛美安[3]臨床運用西醫(yī)常規(guī)用藥加以益氣溫陽化瘀湯治療心血瘀阻證103例臨床有效治療組為93.2%，療效顯著。劉鎮(zhèn)等[4]通過臨床實驗使用血府逐瘀湯治療該證型，可以有效提高最大Lyapunov 指數(shù)以及心功能，并且具有安全性較高，不良反應少的特點。

1.2.2 氣滯心胸證 情志不暢時易引發(fā)或加重氣滯心胸證，癥見患者時欲太息，心胸脹滿，陣痛隱隱，痛處固定，或兼有腹部脹滿，噯氣或矢氣得舒等癥狀，舌苔薄或舌苔薄膩，脈弦細。李錄山[5]、陳雙紅[6]分別運用柴胡疏肝散加味治療氣滯心胸型胸痹，疏肝理氣，調暢氣機，行氣止痛，對于治療胸痹臨床療效明顯，且對心電圖表現(xiàn)有改變。

1.2.3 痰濁閉阻證 痰濁閉阻證臨床表現(xiàn)為胸悶重伴心痛輕，并伴有多痰氣短，形體沉著，素體肥胖等痰濕癥狀。多由飲食不節(jié)引起的脾胃失調，導致濕濁內生，上犯心胸，痹阻胸陽。伴有肢倦無力，納呆便溏，胖大舌且?guī)X痕，舌白，苔滑或膩，脈滑等癥狀。楊帆[7]、趙記濤[8]臨床運用瓜蔞薤白半夏湯合滌痰湯寬胸滌痰，振奮胸陽，治療痰濁痹阻證之胸痹，療效較為顯著。

1.2.4 寒凝心脈證 寒凝心脈是由于患者陽虛陰盛致陰邪痹阻心胸，阻遏胸陽引起的突發(fā)心痛如絞，心痛徹背，喘不能臥。發(fā)病多由于寒冷天氣或風寒病加重入里，伴有形寒肢冷，四肢不溫，心悸，面色蒼白等寒象，舌苔薄白，脈象浮緊或沉細。治療當以瓜蔞薤白白酒湯加減，散寒通陽。

1.2.5 氣陰兩虛證 氣陰兩虛證為氣虛和陰虛共見，機體的元氣和陰血共同產(chǎn)生不足的現(xiàn)象，氣不足則鼓動無力，陰不足則脈道不充。臨床多有心胸疼痛，痛勢隱隱，具有周期性，心悸、氣短，動則加劇，且伴有氣虛癥狀如乏力倦怠，聲低氣微，面色?白，淡紅舌，脈虛細緩或結代。萬首燕等[9]研究發(fā)現(xiàn)老年人胸痹多因年老體虛所致，臨床多見氣陰兩虛證。該證的治療多可用益氣養(yǎng)陰，活血通脈法，如生脈散合人參養(yǎng)營湯。

1.2.6 心腎陰虛證 心腎陰虛證因體內腎陰不足，虛火內灼，導致陰液不能上濟于心，心失所養(yǎng)而表現(xiàn)的心痛憋痛，心悸、潮熱、盜汗，虛煩不得眠，兼有腰膝酸軟、頭暈、耳鳴等腎虛癥狀，舌紅少津，薄苔或剝苔，脈細數(shù)或促代。宋巍等[10]在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)腎陰虛可導致瘀血痹阻心脈從而形成胸痹，使用補腎活血方活血通脈，針對心腎陰虛證治療穩(wěn)定性心絞痛，有良好的臨床療效。

1.2.7 心腎陽虛證 心腎陽虛證是心和腎的陽氣虧損，體內寒邪內盛而表現(xiàn)的心悸且痛，胸悶氣短，動而加劇，伴有自汗，面色?白，神疲乏力，畏寒怕冷，肢冷不溫，甚至產(chǎn)生水腫，舌質淡胖，苔白或膩苔，脈沉細遲。于淼鑫[11]臨床中針對該證患者，運用益氣溫陽，活血通絡為原則治療，借附子理中湯的溫陽益氣功效，丹參飲活血理氣止痛之功，有效改善患者的臨床癥狀及體征，并且實驗室檢查結果也隨之改善。

2 現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)生機制

心肌缺血是由于注入于心臟的血液減少，導致供氧量的相應減少，心肌能量代謝異常，最終導致心臟難以維持基本的生理活動。目前發(fā)現(xiàn)眾多環(huán)節(jié)及因素都與心肌缺血的發(fā)生機制有關，如心肌能量代謝、氧化應激、細胞凋亡、炎癥因子和血管內皮細胞功障礙等[12-13]。

2.1 細胞凋亡 細胞凋亡（apoptosis）也稱為程序性細胞凋亡（programmed cell death,PCD），是由眾多基因控制并通過信號通路傳導的病理過程。主要分為3個階段：凋亡誘導、調控執(zhí)行及效應。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，多個蛋白及通路都與細胞凋亡相關，故該方向已成為研究熱點之一。

2.1.1 Caspase 家族蛋白 Caspase 家族蛋白同細胞凋亡有著密切的聯(lián)系，主要分為以下3 種類別：炎癥有關亞類、凋亡啟動亞類和凋亡效應亞類[14]。該家族里的蛋白識別到凋亡信號后，凋亡啟動型Caspase 蛋白激活下游效應型Caspase 蛋白，并降解胞內的蛋白，使細胞產(chǎn)生凋亡。Caspase-3 蛋白在凋亡過程里占核心地位，是Caspase 蛋白級聯(lián)反應下游最關鍵的凋亡蛋白，易造成DNA 損傷修復酶降解，同時激活核酸內切酶，使細胞產(chǎn)生凋亡。VOUTSADAKIS I A[15]研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2 蛋白是通過干擾線粒體外模通透轉運孔孔道復合體的開放，它可控制細胞色素C 的釋放，阻斷上游Caspase-3 蛋白，抑制凋亡產(chǎn)生。同樣SCORRANO L等[16]研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2 和Bax 蛋白可作為上游調控蛋白，控制Caspase-3 蛋白，從而操控細胞的生存和凋亡。

2.1.2 Bcl-2 家族蛋白 Bcl-2 家族蛋白的生理作用為延長細胞壽命，抑制細胞凋亡。可分為促凋亡蛋白，包括Bax、Bid 和Bim 蛋白，以及抗凋亡蛋白如Bcl-2，Bcl-xL[17]。研究證明Bcl-2 和Bax 蛋白表達水平與心肌細胞凋亡相關。SAEEDI BORUJENI M J 等[18]研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2 和Bax 蛋白可以合成同源或異源二聚體，即Bcl-2 同Bax 的比值能表明細胞的生存能力。這2 個蛋白合成同源二聚體時，使細胞產(chǎn)生凋亡；反之合成異源二聚體則阻止細胞發(fā)生凋亡[19]。莊紅燕等[20]實驗研究發(fā)現(xiàn)使用銀杏內酯B 也能顯著升高Bcl-2/Bax 之值，從而對心肌細胞的凋亡作用進行調控。

2.2 PI3K/Akt 信號轉導通路 PI3K/Akt 信號通路是細胞重要的存活機制，該通路不僅能夠控制細胞的增殖現(xiàn)象，而且能抑制凋亡信號誘導下的細胞凋亡。

PI3K/ Akt 通路在心肌細胞缺血預處理中處于關鍵地位，目前PI3K/ Akt 通路主要通過以下幾種方式控制細胞凋亡現(xiàn)象的產(chǎn)生[21-22]：1）該通路能夠直接使促凋亡蛋白Bad 磷酸化，導致該蛋白失去促凋亡的作用；2）通過直接影響Caspase-9 蛋白的活性，降低對凋亡級聯(lián)反應的下游蛋白的影響，從而抑制凋亡反應的產(chǎn)生；3）能夠抑制糖原合成酶-3（GSK-3）的活性，同時活化后的Akt 可以使糖酵解途徑加速生成ATP，從而抑制細胞凋亡；4）能夠活化NF-κB 轉錄因子，使其在細胞核中發(fā)揮增殖作用，而PI3K/ Akt 通路則通過控制該因子的增殖作用使細胞活性增強。冷雪等[23]發(fā)現(xiàn)經(jīng)由PI3K/ Akt 通路來促進eNOS 及mRNA 的表達，促進NO 的產(chǎn)生，達到保護缺血心肌的作用。XIANGWEI L V 等[24]研究發(fā)現(xiàn)6-姜酚（6-G）能激活PI3K/ Akt 通路，并抑制心肌細胞凋亡來減少心肌缺血/再灌注的損害。

2.3 縫隙連接蛋白43 主要存在于心室之中，連接心室細胞和心肌細胞。

Cx43 的表達下調及磷酸化易使心臟縫隙連接功能產(chǎn)生失調，并影響心臟傳導速度，最終誘發(fā)心臟產(chǎn)生心律失常。曾麗梅等[25]研究表明PBNA-413 對心肌缺血/再灌注損傷模型大鼠的心臟有保護作用，同假手術組相比，其MI/R 組中的Cx43m RNA、總蛋白及磷酸化表達均下調，其保護機制是通過調節(jié)縫隙連接通道，達到改善心肌缺血/再灌注損傷產(chǎn)生的心律失常的癥狀。ZHANG P[26]通過對大鼠預處理后發(fā)現(xiàn)pinocembrin 能夠上調大鼠心肌組織中的Cx43 和Kir2.1蛋白表達，增強縫隙連接蛋白的功能，保護大鼠的缺血心肌組織。

2.4 線粒體自噬 線粒體自噬是在正常生理條件下，將受損的線粒體進行吞噬的特異性自噬行為，為選擇性自噬的代表。由于心肌細胞能量需求較高，故線粒體自噬同心血管疾病的發(fā)生息息相關。研究證明，心肌缺血發(fā)生時，體內ATP 能量的減少使得細胞內線粒體的損傷，接著產(chǎn)生過多的促凋亡因子，最終導致細胞自噬水平的升高[27-29]。研究發(fā)現(xiàn)同心肌缺血相關的兩條通路主要是線粒體自噬中的PINK1-parkin 和BNIP3-NIX[30]。

SCHIATTARELLA G G[31]通過永久性結扎小鼠左冠狀動脈發(fā)現(xiàn)A-激酶錨定蛋白（AKAP）1 具有保護心肌細胞中線粒體的作用，在心肌缺血的情況下，AKAP1 的確能夠導致線粒體形態(tài)異常并導致線粒體自噬水平的升高，最終降低小鼠造模后的成活率，并且該蛋白能夠在心肌重塑和最終梗死面積方面發(fā)揮關鍵作用。KUBLI D A[32]發(fā)現(xiàn)parkin 蛋白在缺血導致心肌梗死后水平上調，能夠有效增強線粒體自噬能力，并隨之對細胞死亡產(chǎn)生抵抗。

且更多的研究發(fā)現(xiàn)該機制同心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機制有更為密切的聯(lián)系。該機制正在逐漸成為現(xiàn)代醫(yī)學研究的治療新靶點。

3 結語

雖然心肌缺血的發(fā)生機制較為復雜且其具體機制還尚未明確，但通過查閱文獻可發(fā)現(xiàn)該病的機制正在逐漸被揭露。不管是從中醫(yī)角度還是現(xiàn)代醫(yī)學的角度對該病進行的實驗及研究，都得到了較好的結果。運用中醫(yī)藥治療及西醫(yī)的基礎研究相結合治療該病，能夠更加有效的研究其發(fā)生機制，并能為心肌缺血的發(fā)生機制及治療提供新的方向及新的治療靶點。