乳房動(dòng)脈鈣化與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

鞏彩霞，喬成棟，朱博蘭，聶洪鑫

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，蘭州 730030；3蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，蘭州 730030；4聯(lián)勤保障部隊(duì)940醫(yī)院胸外科，蘭州 730050

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的患病率及死亡率在各系統(tǒng)疾病中均居于首位[1]，也是中國女性死亡的首要病因[2]，時(shí)刻威脅著人類的健康。根據(jù)2019年美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南，推薦全方位評(píng)估40～75歲成人的10年動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)患病風(fēng)險(xiǎn)，為患者制定預(yù)防性的個(gè)體化治療方案[3]。近年來，CVD風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估算法不斷改進(jìn)，目前納入的評(píng)估指標(biāo)主要包括傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(年齡、高血壓、糖尿病等)、性別、種族及冠狀動(dòng)脈鈣化等，但女性患CVD的風(fēng)險(xiǎn)卻常常被低估，因?yàn)樵u(píng)估者往往忽視了性別特征對(duì)CVD風(fēng)險(xiǎn)的影響[4]。

乳腺癌是女性最常見的癌癥死因，每年約有65%的40歲以上女性篩查乳腺癌，乳腺鉬靶作為其最常用的篩查工具[5]，可同時(shí)檢測(cè)乳房動(dòng)脈是否存在鈣化[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，乳房動(dòng)脈鈣化與CVD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是其潛在的危險(xiǎn)因素。本文就乳房動(dòng)脈鈣化與CVD關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 乳房動(dòng)脈鈣化

1.1 概況 乳房動(dòng)脈鈣化是一種動(dòng)脈中膜鈣化，其病理生理過程與內(nèi)膜鈣化不同[7]。內(nèi)膜鈣化一般發(fā)生在大、中動(dòng)脈，有大量的炎性細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞參與脂質(zhì)沉積，使動(dòng)脈內(nèi)膜發(fā)生粥樣硬化，形成血管腔的狹窄[8]。而動(dòng)脈中膜鈣化累及的常常是中、小動(dòng)脈，無炎性細(xì)胞參與，鈣化呈顆粒狀散布在血管壁，血管的改變主要表現(xiàn)為管壁硬度增加及順應(yīng)性降低[9]。通常乳房動(dòng)脈鈣化在乳腺鉬靶圖像上表現(xiàn)為線狀、平行的混濁影，沿動(dòng)脈壁的“電車軌道”影是其典型的影像學(xué)表現(xiàn)[10-11]。

1.2 分級(jí) 目前乳房動(dòng)脈鈣化的分級(jí)方法主要有3種。第一種評(píng)估方法是“有”或“無”，該評(píng)估方法在以往研究中最常用，但由于其過于粗略，對(duì)乳房動(dòng)脈鈣化的進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值有限。第二種評(píng)估方法是對(duì)鈣化的血管數(shù)量、鈣化長(zhǎng)度及鈣化灶的密度累積計(jì)分，根據(jù)結(jié)果分為無、輕度、重度[12]，此評(píng)估方法的步驟較復(fù)雜，其結(jié)論傾向于檢查者的主觀評(píng)價(jià)。第三種評(píng)估方法是根據(jù)李克特量表評(píng)分[13]， 將乳房動(dòng)脈鈣化分為4級(jí)。1級(jí)：無血管鈣化；2級(jí)：少量點(diǎn)狀鈣化，無軌道樣或環(huán)狀鈣化；3級(jí)：粗略的鈣化，呈軌道樣或環(huán)狀鈣化，累及3條以下血管；4級(jí)：嚴(yán)重的血管鈣化，累及3條及3條以上血管[14]。該評(píng)分系統(tǒng)較精確、客觀、便捷，可有效評(píng)估乳房動(dòng)脈的鈣化病變，且能減輕放射科醫(yī)師的工作負(fù)擔(dān)[15]，在臨床應(yīng)用中具有一定的推廣價(jià)值。1.3 發(fā)生率 相關(guān)研究顯示，乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而增高。Hendriks等[16]通過Meta分析評(píng)價(jià)乳房動(dòng)脈鈣化與CVD的相關(guān)性，共納入26 566例樣本，結(jié)果顯示在接受乳腺癌篩查的女性中，乳房動(dòng)脈鈣化的總體發(fā)生率為12.7%，而40歲以上人群的發(fā)生率約為10%，80歲以上人群增至50%。乳房動(dòng)脈鈣化的檢出早期主要依靠圖像記錄，而隨著影像技術(shù)的改進(jìn)，數(shù)字化設(shè)備提高了乳房動(dòng)脈鈣化檢出的敏感性，乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率也較前增高。Yildiz等[17]使用數(shù)字鉬靶篩查乳腺癌，發(fā)現(xiàn)乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率為16.6%(139/837)。不同種族人群的乳房動(dòng)脈鈣化發(fā)生率也不盡相同。乳房動(dòng)脈鈣化在西班牙裔、黑人、白人、亞洲人及其他種族的發(fā)生率分別為34.5%、24.0%、25.3%、7.1%及23.3%[18]。近期，Yoon等[12]研究發(fā)現(xiàn)，乳房動(dòng)脈鈣化在韓國人群的發(fā)生率為9.5%，與已有報(bào)道的亞洲人群發(fā)生率(7.1%)接近。

2 乳房動(dòng)脈鈣化與CVD的關(guān)系

2.1 與CVD危險(xiǎn)因素的相關(guān)性 Hendriks等[16]對(duì)乳房動(dòng)脈鈣化與CVD危險(xiǎn)因素及CVD風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行Meta分析，共納入52篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，年齡增高(OR=2.98，95%CI 2.31～3.85)、糖尿病(OR=1.88，95%CI 1.36～2.59)及分娩史(OR=3.43，95%CI 2.23～5.27)與乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率呈正相關(guān)，吸煙與乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)(OR=0.48，95%CI 0.39～0.60)，高血壓(OR=1.08，95%CI 0.98～1.19)及肥胖(OR=0.99，95%CI 0.95～1.04)與乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率無明顯關(guān)系。該研究雖不是原始研究，但仍可為乳房動(dòng)脈鈣化與CVD危險(xiǎn)因素的相關(guān)性提供大致的方向。另一項(xiàng)研究結(jié)果也顯示，心血管事件(心血管事件發(fā)生次數(shù)超過1次：OR=3.49，95%CI 1.47～8.28，P<0.005；僅發(fā)生1次心血管事件：OR=2.44，95%CI 1.42～4.19，P<0.001)、糖尿病(OR=1.91，95%CI 1.13～3.23，P<0.015)及年齡(OR=1.11，95%CI 1.10～1.13，P<0.001)與乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率均呈正相關(guān)，激素治療與乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)(OR=0.58，95%CI 0.42～0.80，P<0.001)，在校正年齡對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響后，糖尿病及激素治療與乳房動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性仍然存在[19]。然而，由于乳房動(dòng)脈鈣化是通過重新審閱鉬靶相片檢出的，具有主觀性，且其余變量資料來自調(diào)查問卷，存在回憶偏倚。Yal?in ?afak等[20]發(fā)現(xiàn)，乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率與年齡、分娩史及母乳喂養(yǎng)史呈正相關(guān)，與高血壓、糖尿病、血脂異常等無相關(guān)性。該研究的多數(shù)變量資料也來自調(diào)查問卷，存在回憶偏倚，且相關(guān)變量如血脂異常等的確定沒有依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)。Margolies等[21]研究了乳房動(dòng)脈鈣化是否可以預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡增高、高血壓及慢性腎臟病與乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率相關(guān)(P<0.001)，血脂異常及糖尿病與乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率無明顯關(guān)系。值得注意的是，該研究納入的是在一年內(nèi)相繼完成鉬靶及胸部CT檢查的無冠心病癥狀的女性，且排除了既往有冠心病史的患者，其結(jié)果不適用于一般人群。Duhn等[22]研究發(fā)現(xiàn)，年齡及終末期腎病是乳房動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但該研究屬于小樣本研究，且乳房動(dòng)脈鈣化的檢出也具有主觀性。

上述研究普遍顯示，年齡增長(zhǎng)與乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率呈正相關(guān)，糖尿病、慢性腎臟病、CVD史、生殖因素如分娩史及母乳喂養(yǎng)史與乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率均呈正相關(guān)，而吸煙與乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，高血壓及肥胖與乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率無明顯關(guān)系。

2.2 與10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 Bae等[23]通過病例對(duì)照研究顯示，乳房動(dòng)脈鈣化陽性組的10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于陰性組(P=0.007)，10%以上的10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)隨著乳房動(dòng)脈鈣化數(shù)量的增加而增加。Yildiz等[24]用SCORE評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估女性的10年致命性CVD風(fēng)險(xiǎn)，研究乳房動(dòng)脈鈣化與CVD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)乳房動(dòng)脈鈣化與10年致命性CVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(P=0.038)，多因素分析結(jié)果顯示，乳房動(dòng)脈鈣化不是10年致命性CVD風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.17，95%CI 0.98～1.38)。Yoon等[12]將乳房動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率加入10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳房動(dòng)脈鈣化明顯增加了10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的曲線下面積，表明乳房動(dòng)脈鈣化提高了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素對(duì)亞臨床冠狀動(dòng)脈疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.3 與CVD發(fā)生的關(guān)系 目前關(guān)于乳房動(dòng)脈鈣化與CVD的觀察性研究比較多，但前瞻性研究仍很少。Hendriks等[16]發(fā)現(xiàn)，乳房動(dòng)脈鈣化與CVD事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR 1.32～1.44)。隨后有研究發(fā)現(xiàn)乳房動(dòng)脈鈣化與CVD事件明顯相關(guān)(HR=1.39，95%CI 1.00～1.93，P=0.048)，與冠狀動(dòng)脈疾病也密切相關(guān)(HR=1.44，95%CI 1.02～2.01，P=0.036)[25]。Rotter等[19]研究發(fā)現(xiàn)，乳房動(dòng)脈鈣化與CVD事件明顯相關(guān)(OR=2.29，95%CI 1.40～3.74)，其中，與其他冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)因素如高血壓、年齡及心血管病史相比，乳房動(dòng)脈鈣化與CVD事件的相關(guān)性更明顯，但低于高膽固醇血癥，在校正年齡因素后，乳房動(dòng)脈鈣化與CVD事件的相關(guān)性依然存在。Hendriks等[26]還發(fā)現(xiàn)，乳房動(dòng)脈鈣化與CVD病死率也明顯相關(guān)(HR=12.30，95%CI 2.84～53.37)。綜上，乳房動(dòng)脈鈣化與心血管事件及CVD病死率均呈正相關(guān)。

2.4 與冠脈造影診斷冠心病的關(guān)系 Jiang等[27]對(duì)乳房動(dòng)脈鈣化與冠脈造影診斷的冠心病及卒中關(guān)系進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳房動(dòng)脈鈣化與冠脈造影診斷的冠心病(OR=3.86，95%CI 3.25～4.59)及卒中(OR=1.54，95%CI 1.25～1.90)相關(guān)。另一項(xiàng)研究也得出相同的結(jié)論，即乳房動(dòng)脈鈣化與冠脈造影診斷的冠心病相關(guān)(OR=1.59，95%CI 1.21～2.09)[28]。有研究顯示，乳房動(dòng)脈鈣化與冠脈CT血管造影診斷的冠心病獨(dú)立相關(guān)(OR=2.51，95%CI 1.32～4.8)[29]。 但Zgheib等[30]認(rèn)為，即使考慮了冠心病的嚴(yán)重程度及病變部位，乳房動(dòng)脈鈣化與冠脈造影診斷的冠心病仍無明顯的相關(guān)性。最近，F(xiàn)athala等[31]的研究結(jié)果也表明乳房動(dòng)脈鈣化不能預(yù)測(cè)冠脈造影診斷的冠心病。綜上，乳房動(dòng)脈鈣化與冠心病的確切關(guān)系目前仍不清楚，且二者在一般人群中的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

2.5 與CVD嚴(yán)重程度的關(guān)系 乳房動(dòng)脈鈣化與冠心病嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，是中、重度冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[32-34]。Kelly等[35]納入因胸痛癥狀行冠脈CT血管造影的女性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示乳房動(dòng)脈鈣化可預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病-報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(coronary artery disease-reporting and data system，CAD-RADs)≥3級(jí)的冠心病，平均隨訪20.6個(gè)月，期間乳房動(dòng)脈鈣化者使用、啟動(dòng)及調(diào)整保護(hù)心臟類藥物的比例明顯高于無乳房動(dòng)脈鈣化者，進(jìn)一步證實(shí)了乳房動(dòng)脈鈣化與冠狀動(dòng)脈疾病的相關(guān)性。但上述研究的研究對(duì)象均不代表一般人群，對(duì)于一般人群乳房動(dòng)脈鈣化與CVD嚴(yán)重程度的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)與展望

乳房動(dòng)脈鈣化與CVD危險(xiǎn)因素、心血管事件、10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)、CVD嚴(yán)重程度均相關(guān)，是潛在的CVD危險(xiǎn)因素，評(píng)估乳房動(dòng)脈鈣化有助于進(jìn)一步預(yù)測(cè)女性發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)。CVD不能單一地用動(dòng)脈粥樣硬化來解釋，可能是動(dòng)脈中、內(nèi)膜鈣化的共同結(jié)果。由于動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣硬化更常見，可能內(nèi)膜病變?cè)贑VD的形成及發(fā)展中占據(jù)主導(dǎo)地位。乳房動(dòng)脈鈣化也許可為CVD的預(yù)防及治療提供新的方向。冠狀動(dòng)脈鈣化積分因受檢者需要吸收額外的輻射，檢查成本高，需要專門的技術(shù)人員及設(shè)備等特點(diǎn)[36]，使其在臨床的大規(guī)模使用受限[6]，而乳房動(dòng)脈鈣化無須額外輻射、檢查成本低，臨床可行性更好，更有利于早期識(shí)別女性CVD高危人群。

在乳房動(dòng)脈鈣化應(yīng)用于臨床實(shí)踐前，仍有諸多問題亟待解決。目前中膜鈣化的具體機(jī)制仍不清楚，乳房動(dòng)脈鈣化的嚴(yán)重程度分級(jí)也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但首先要提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)乳房動(dòng)脈鈣化在CVD預(yù)防中重要性的認(rèn)識(shí)。放射科醫(yī)師可在鉬靶報(bào)告中明確是否有乳房動(dòng)脈鈣化及其嚴(yán)重程度，為后續(xù)一系列研究提供便利，如乳房動(dòng)脈鈣化與CVD結(jié)局關(guān)系的進(jìn)一步研究、指南推薦心血管病高風(fēng)險(xiǎn)人群服用他汀類藥物的預(yù)防性治療，以及乳房動(dòng)脈鈣化與他汀類藥物治療是否有關(guān)等。