老年急性髓系白血病臨證思路擷要

歐田田 馬邦云 代興斌 孫雪梅

（1.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇南京210029；2.南京中醫藥大學附屬醫院血液科，江蘇南京210029）

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一類起源于造血干細胞的伴有高度臨床以及生物學異質性的血液系統惡性腫瘤，本病好發于60歲以上的老年人群，以骨髓、外周血以及組織中大量髓系來源的原始細胞克隆性增殖和浸潤，并對機體正常造血機能造成破壞為基本特征[1-2]。老年急性髓系白血病患者多因“伏毒”而致病，我們主張治以透發伏毒，促邪外出。在臨床治療中采用中西醫結合的治療方案，常以升麻鱉甲湯為基礎結合患者的證型及分期進行加減，臨床喜用攻伐解毒抗癌中藥組合，再聯合西醫節拍式化療，療效可觀，為進一步完善AML的中西醫結合診治提供一定的思路。

1 伏毒致病，本虛標實

在傳統中醫學的相關記載中并沒有急性髓系白血病的概念，現代中醫學領域根據AML的臨床表現以及中醫證候特點將其歸屬于“虛勞”“急勞”“熱勞”“癥瘕”等范疇。我們認為AML的致病因素關鍵在于伏毒而發，AML的首發癥狀為高熱、出血等一派營血內熱之象，此病性當以溫病論之，究其原因，為外感或內傷所致之濕、熱、痰、瘀等，借素體正虛之機，深伏于內，不得透達，久而成毒，亦即“伏毒”。

我們認為AML的發病與濕毒、火毒、痰毒、瘀毒、藥毒等病理因素聯系緊密。所謂濕毒，其性重濁、黏滯、趨下，濕為長夏主氣，與脾土相應，凡表里不和樞轉不利，脾臟失調，水液代謝功能紊亂均可致病，且一旦罹患，祛之難盡。再加外感毒邪夾雜而至，內搏于骨，是謂濕毒，其毒深伏，其性陰鷙，其病纏綿。濕毒乃陰寒之毒，具有侵襲性強、進展性快、消耗性大、病位至深、纏綿難愈等病理特性，在腫瘤發病中具有重要作用，如《靈樞·百病始生》云：“積之始生，得寒乃生。”所謂火毒，為陽熱之邪，燔灼向上，易耗氣傷津，破血動血，擾亂神明。若夾雜外感毒邪，是謂火毒，其毒來勢洶洶，首犯上焦，耗氣傷津，再傳中焦，運化失司，直中下焦，劫灼腎陰。三焦病變，功能失司，髓府不寧，致先天之精匱乏，不能濡養五臟六腑。所謂痰毒，由肺、脾、腎三臟功能失調，機體水液不得運化，代謝紊亂，痰濕稽留體內，久而化生痰邪。加之外感毒邪，內傷五臟六腑，是謂痰毒。初期以實證為主，表現出痰黃而黏、身熱面赤、神志狂亂、尿黃便結等一派痰熱毒盛之象；后期痰毒久稽，侵入髓府，耗傷先天之精，變生髓海痰毒的病證。所謂瘀毒，“萬病皆生于瘀”，“癌瘤者，非陰陽正氣所結，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成”，可見瘀毒是疾病發展中的關鍵病理因素。瘀毒的產生多與情志因素有關，與飲食、房事等密不可分，瘀毒日久內犯髓府，其毒深重，在腫瘤進展中有重要作用。此外，在進行西醫化療方案治療時，藥毒之邪亦為伏毒之邪之一，它影響著疾病的治療進展和患者的預后。化療藥物的毒副作用可看作是藥毒之邪，不同的化療方案會化生不同的病證，如影響脾胃運化而致惡心嘔吐、腹痛腹瀉、納呆等，或耗傷肝腎陰精而致腰膝酸軟、手足周圍神經病變等，或暗耗心血而致心悸不寐、煩躁不安、神明不穩、面色萎黃等表現。此外，我們認為AML的發病與患者機體正氣虧虛有關，《內經》云“正氣存內，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”，老年患者素體正氣不足，無以御邪于外，受外感之邪毒，侵入腠理，漸至骨髓而發本病，隨后正氣益虛，病勢沉重纏綿。據本病的一般證候特點及病因病機歸納，病理特點總屬本虛而標實，其中本虛指人體正氣不足，氣陰虧虛，不足以御邪于外，而標實則指外感六淫或內傷七情所致的痰濕瘀熱毒，本虛與標實，相因相使，貫穿AML發病的全過程[3-4]。濕毒、火毒、痰毒、瘀毒、藥毒等毒邪久稽體內，深伏不出，趁正氣虧虛，由內向外透發，變生各種耗氣傷津動血的病癥，大多預后不佳，需采用多種聯合治療方案才能達到一定的臨床療效。

2 聯合化療，分期辨治

我們在多年的臨床實踐中發現，老年AML患者因“伏毒”而致病，發病證候也常與陰陽毒證相合，根據中醫“異病同治”的理論指導，將升麻鱉甲湯合節拍式化療用于老年患者AML的治療之中。我們一貫主張中西醫結合治療血液腫瘤，一方面以西醫辨病為先，明確疾病的現代生物學遺傳學特征以便分期，首次提出AML的節拍式化療方案；另一方面以中醫辨證為輔，依據疾病的標本緩急以及兼夾濕、火、痰、瘀、藥毒之異，以升麻鱉甲湯為主方加減用藥。

升麻鱉甲湯是源于《金匱要略》的經典方劑，組方為“升麻二兩，當歸一兩，蜀椒一兩（炒去汗），甘草二兩，鱉甲手指大一片（炙），雄黃半兩（研）”。其本為治療陰陽毒證的主方，諸多現代研究發現，該方劑對于陰陽毒證的各系統疾病都有良好的治療效果[5-7]。在前期研究中我們發現，升麻鱉甲湯加減方聯合化療治療老年AML具有增效減毒的作用，對緩解臨床癥狀、減輕輸血依賴、改善體力狀態等方面具有明顯優勢[8]。此外，代興斌等[9]立足于“伏毒”理論系統闡述了升麻鱉甲湯治療急性白血?。ˋL）的可行性。在多年臨床實踐中，我們首次將節拍式化療運用到AML治療中。作為一種新的治療策略，節拍式化療在抗腫瘤方面已受到醫學界廣泛關注[10-11]。區別于傳統化療方案，節拍式化療采用最大耐受劑量（MTD）的1/3～1/10，高頻率，持續性地給予某些常規化療藥物，持續抑制腫瘤內皮細胞的增殖，使其損傷無法修復，避免血管生成再次反彈，從而抑制腫瘤生長，降低治療的相關毒性[12]。對于老年AML，我們制定的節拍式化療方案是：依托泊苷50 mg，2次/周。這種持續低劑量維持化療方案可以降低化療的副反應，將疾病維持在平臺期不至于快速進展。

2.1 化療前期以攻伐解毒為主 此期的患者多為初發未治或前次化療骨髓抑制已恢復擬接受再次化療的群體。此期患者正氣未傷，邪實正盛，伏毒由外邪引動而發，傷及五臟六腑，故亦見外證表實之證，表現為高熱、口鼻及皮膚黏膜出血、肝脾及淋巴結腫大，伴或不伴乏力頭暈。我們主張此期患者的治療應以攻邪為主，力求祛邪攻毒，為后續化療期的治療創造有利條件，選方以升麻鱉甲湯為基礎，精選性寒有毒之品，攻伐抗癌，抗擊毒邪。其中以有毒生藥和蟲類藥為主，取其以毒攻毒之義，重在減輕早期腫瘤負荷，為后期化療提供基礎，如通關藤、青黛、土鱉蟲、蜈蚣等。通關藤配合青黛是我們臨床上的常用經驗藥組。通關藤性苦寒，可祛痰、清熱解毒；青黛性咸寒，可清熱解毒、涼血消斑。王蕾等[13]研究發現，青黛中含有的2,3-吲哚醌具有抗癌細胞增殖的作用，發現2,3-吲哚醌毒性較低，抑瘤作用呈現量效關系。通關藤可通過干擾DNA合成，誘導細胞凋亡，改變跨膜電位，調控基因表達，抑制腫瘤細胞的增殖，常常用于血液系統惡性腫瘤的治療[14]。兩藥相合，清解癌毒之力更甚，二者用量控制在15～30 g。蟲類藥乃血肉有情之品，在腫瘤治療方面，善取其攻竄善行之性，精選土鱉蟲+蜈蚣藥組，在腫瘤負荷較大的前期階段，加強攻伐解毒的藥力。蜈蚣具有息風鎮痙、通絡止痛、攻毒散結之功效，其力猛性燥，善走竄通達，因本品有毒，亦以毒攻毒。《金匱要略》中記載：土鱉蟲性寒、咸、微毒，具有散血瘀、接骨續筋、消腫止痛等作用。兩藥相合，散血攻毒之力突出。用量宜控制在10 g。

2.2 化療期以解毒扶正為主 此期患者接受化學治療，旨在殺傷腫瘤細胞，盡可能清除惡性增殖的白血病細胞。但值得注意的是，攻伐太過，也易傷正，陰氣衰減，臨床多見血細胞減少、臟器功能損傷、骨髓抑制等不良反應。此期的總體特點可概括為：正虛益甚，氣陰漸傷；邪毒受制，然未全清。《素問·陰陽應象大論》云“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣”，《素問·上古天真論》亦載“年半百而動作皆衰”，老年患者正虛更著，經化療后更易氣陰虧竭，出現以上所述不良反應。因此，在治療上重視解毒扶正、養血活血，精選藤類藥，如雷公藤、大血藤藥組。雷公藤性辛苦，可祛風除濕、舒筋活血、解毒。有研究證實，雷公藤甲素可增加腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體，干預人急性髓系白血病OCI-AML3，激活P53，增加其下游DR5的表達，特異性殺滅腫瘤細胞，減輕常規抗腫瘤藥物的毒副作用[15]。大血藤性苦平，可清熱解毒、活血止痛，《本草圖經》云其“攻血，治血塊”。兩味通絡活血之藥相伍，既解毒又補益，實在妙哉。二者用量控制在10～30 g之間。此期，患者處于正邪交鋒時期，邪氣盛實，正氣尚存。根據病種，患者接受不同的化療方案，化療藥物的毒副作用作為藥毒之邪，可進一步損傷機體正氣，尤其是損傷脾胃后天之本。因此我們主張此期應運用大劑量健運脾胃的中藥，如酌情加入黃芪60 g、炒白術60 g、太子參40 g、白扁豆30 g等。

2.3 化療后期或間歇期以扶正補虛為主 患者經化療后精氣大為耗傷，骨髓抑制甚為明顯，易見全血細胞顯著降低，并伴有免疫功能低下，部分患者在此期可并發嚴重的感染、出血，癥情較重者可危及生命。從藥物性味而言，化療藥物多為溫燥之品，易傷陰分，老年患者經化療后精氣損傷更甚，故我們認為患者此期的治療應加強扶正固本兼顧清除余邪，但需慎防補益太過造成閉門留寇。臨證之時常將升麻鱉甲湯去雄黃、蜀椒，倍用當歸，精選養血調血、大補精血類中藥，如龜甲膠、鹿角膠和黃精、紫河車藥組，再加入一味青蒿透虛熱余邪外出。膠劑藥的選用是治療又一大特色。膠劑中藥大多具有補血養陰、滋陰潛陽、補益臟腑虧虛等作用。鹿角膠性甘溫，可溫補肝腎、益精養血；龜甲膠性平而甘，可滋陰潛陽、益腎健骨。有研究發現，鹿角膠能夠明顯提高血細胞水平，并且使凝血酶原時間及活化凝血活酶時間明顯提升。該結果說明，鹿角膠對化學物質導致的血虛小鼠具有活血的作用[16]。鹿角膠與龜甲膠二者相配，滋陰養血之力更甚，大補先天之本。黃精性甘平，可補氣養陰，健脾，潤肺，益腎；紫河車可溫腎補精，益氣養血，乃陰陽雙補之藥，有返本還原之功。有研究發現，重用紫河車對腫瘤患者有很好的營養作用，能盡快增強機體免疫力，有效地防止病毒感染，減少并發癥，使放療、化療不間斷，縮短療程[17]。江勁波等[18]用紫河車復方“再生復血湯”治療血液系統疾病，觀察患者骨髓增生活躍程度、骨髓細胞分類及外周血象變化等，結果治療組綜合療效總有效率為77.5%。黃精與紫河車二者相伍使用，臟腑氣血陰陽皆可受益。以上四藥用量皆控制在20～50 g之間。

3 子午流注，適時調護

3.1 適時服藥，增強療效 我們一貫主張適時調養，順應四時，包括順應臟腑功能節律變化，順應臟腑陰陽氣血的消長平衡，順應各臟腑協調協同運作的整體性。辰時（7時至9時）至巳時（9時至11時）是一天中陽氣漸長的時候，機體經過亥時至丑時精血的推陳出新，到辰時、巳時，脾胃兩臟經氣最旺，腐熟運化吸收的協同作用最強。我們建議在辰時和巳時的交界點（9時）左右于飯后第1次服藥，藥效隨著機體陽氣的生發達到最佳效果，藥物借助機體陽氣的布散循環周身，直達病所，直搗病邪，從而鼓舞正氣，以抗擊邪氣。未時（13時至15時）至申時（15時至17時）是小腸和膀胱兩腑經氣最旺的時候，此時小腸吸收營養，膀胱瀉掉小腸下注的水液及周身的“火氣”。因此建議在未時和申時的交界點（15時）左右于飯后第2次服藥，此時小腸和膀胱協調作用，小腸泌別清濁，促進藥物的吸收，將機體濁氣及藥毒余邪下輸膀胱，糟粕傳送大腸，精華上輸于脾以養后天，貯藏于腎以滋先天。小腸在未時對人體一天的營養進行調整，膀胱排泄一天的水液濁氣。

3.2 調整狀態，陰平陽秘 患者的精神心理狀態是治療過程中的關鍵影響因素。我們一貫主張適時調整患者狀態，達到陰平陽秘的理想效果。戌時至子時是一天中陽氣漸衰，陰氣漸盛的時間段。此時臟腑精氣開始貯藏，百脈將休養生息以備第二日的生命活動。戌時（19時至21時），心包經最旺，清理心臟周圍病邪，安定神志，以利于進入睡眠；亥時（21時至23時），三焦經最旺，人體開始進入睡眠階段；子時（23時至1時），膽經最旺，子時前入眠，方能完成代謝?！澳懹卸嗲?，腦有多清”，可以看出，子時之前入睡，能保證第二日頭腦清醒。臨床上夜間失眠患者第二日多表現為日間思睡，全身困倦，頭暈頭痛，精力減退，情緒難以控制等。因此，注重調整患者精神狀態，調整患者睡眠作息，讓患者達到陰平陽秘的最佳治療狀態，一方面使機體氣血陰陽和調，以備對抗邪氣，另一方面讓患者有耐心、有信心、有決心與病魔作持久戰。

4 結語

體質現象是人類生命活動的一種重要表現形式，是指人體生命過程中，在先天稟賦和后天獲得的基礎上所形成的形態結構、生理功能和心理狀態方面綜合的、相對穩定的固有特質。它是人類在生長、發育過程中所形成的與自然、社會環境相適應的人體個性特征。中醫體質學以生命個體的人為研究出發點，旨在研究不同體質構成特點、演變規律、影響因素、分類標準，從而應用于指導疾病的預防、診治、康復與養生[19-20]。AML從染色體核型分析、分子生物學檢測突變到細胞遺傳學，最后治療方案的制定以及預后分層的整體評估，從始至終影響著患者的治療效果。一定程度上，這種西醫學的突變性質屬于中醫學角度的“特稟體質”。此外，我們在長期臨床實踐中，總結出AML的發生和發展以“濕熱體質”和“痰濕體質”最為多見，故在一定程度上可以指導臨床用藥。最后，腫瘤患者常常會經歷各種各樣的慢性情緒壓力，包括抑郁、焦慮、恐懼等，從中醫角度來講，情志因素在疾病的發生發展過程中扮演著重要角色。這些情緒壓力是腫瘤進展的危險因素，可以促進腫瘤的生長及腫瘤進展相關侵襲性基因表達，抑制免疫系統，增強腫瘤自我更新能力和重建能力[21-22]。積極的情緒能夠提高身體對癌癥的免疫反應，有助于腫瘤的治療。如果患者出現情緒問題，首先是醫生和家屬加強溝通，疏導放松；其次是選藥方面，中藥可酌情選用疏肝健脾理氣藥組，如綠萼梅、合歡皮、白芍、枳殼、香附、郁金，或者選用茶飲方，如金銀花茶、菊花茶、檸檬草茶、玫瑰花茶。