復發性鼻咽癌的治療現狀

劉欣雨，劉鳴

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院耳鼻咽喉頭頸外科，哈爾濱 150001)

鼻咽癌在歐美等西方國家的發病率較低，在中國廣東地區及新加坡等東南亞國家的發病率高達2/10 000[1-2]。根據組織學特征將鼻咽癌分為鱗狀細胞癌和未分化癌，其發病率與患者所在地域存在一定關聯，其中與EB病毒感染密切相關的未分化癌在亞洲國家常見，而鱗狀細胞癌在美國和歐洲較常見[3]。

臨床將鼻咽癌分為三期，即早期、局部進展期和復發轉移期(rT1～T4期)，各分期的治療方法不同。由于鼻咽癌的解剖位置暴露困難，故手術難度較大，常難以徹底切除病灶，但鼻咽癌對化療和放療敏感(特別是與EB病毒感染相關的類型)，采用放療(早期疾病)或聯合化療(局部晚期腫瘤)治療鼻咽癌的療效較滿意。目前，單獨或聯合化療的逆向調強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)已成為早期或局部晚期鼻咽癌的主要治療手段，且預后良好，患者5年生存率為85%～90%[4-6]；其中8%～10%復發，大多數復發性鼻咽癌發生了遠處轉移，而局部復發不常見[7-9]。復發性或轉移性鼻咽癌的預后非常差，中位總生存期約為20個月[10]。現對經前期治療(放療或放化療)診斷為復發性鼻咽癌患者的治療(如再次放療、靶向治療、挽救性手術和免疫治療)予以綜述，以期為復發性鼻咽癌的治療提供新方向。

1 化療在復發性鼻咽癌中的作用

復發性鼻咽癌的治療包括含鉑的多藥物化療。含鉑雙重化療通常被認為是復發性鼻咽癌的標準治療方法。自2000年至今，雖然進行了大量的臨床試驗，但針對復發性鼻咽癌新系統治療方法的開發較少。吉西他濱聯合順鉑是復發性鼻咽癌的一線治療藥物。Zhang等[11]為了評估吉西他濱聯合順鉑與5-氟尿嘧啶聯合順鉑的療效和毒性，對362例復發性鼻咽癌患者進行的Ⅲ期隨機臨床試驗表明，吉西他濱聯合順鉑的療效顯著。另有文獻報道，除吉西他濱或5-氟尿嘧啶聯合順鉑外，紫杉醇(紫杉醇和多西紫杉醇)聯合順鉑的應用亦較廣泛[12-15]。

為了評估常用一線化療藥物治療復發性鼻咽癌的療效，Ma等[16]對14個Ⅱ期單組臨床試驗中采取5-氟尿嘧啶聯合順鉑、吉西他濱聯合順鉑、紫杉醇聯合順鉑和三聯化療方案治療的973例復發性鼻咽癌患者進行評估發現，三聯化療方案的短期療效較好，對預后無明顯影響；而紫杉醇聯合順鉑和吉西他濱聯合順鉑方案的長期療效最好，5-氟尿嘧啶聯合順鉑方案的療效最差。Wang等[17]采用順鉑、紫杉醇和5-氟尿嘧啶三聯化療方案治療37例不適合局部治療的復發性鼻咽癌患者的Ⅱ期研究顯示，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為66.7%，無進展生存期(progression free survival，PFS)為8.5個月，總生存期為27.2個月，表明順鉑、紫杉醇和5-氟尿嘧啶三聯化療對局部復發性鼻咽癌的反應性較高。但目前有關順鉑、紫杉醇和5-氟尿嘧啶三聯化療方案的研究很少，其療效尚需進一步的研究，故尚不推薦將其作為復發性鼻咽癌的一線治療方案。

吉西他濱聯合順鉑是復發性鼻咽癌患者全身治療的最佳治療方案。兩種以上化療藥物的聯合療效并不優于兩藥聯合。雖然關于復發性鼻咽癌的多方案化療試驗獲得了較滿意的治療結果，但其治療相關毒性相對較多，且均未與吉西他濱或5-氟尿嘧啶聯合順鉑的標準方案進行比較[18-19]。目前，可用于一線化療后病情惡化的復發性鼻咽癌患者的治療方案很少，對于二線化療方案效果評估的臨床試驗也很少。有文獻報道，甲氨蝶呤、博萊霉素、埃普妥霉素和米托蒽酮治療復發性鼻咽癌的ORR為15%～30%[20-22]。另有文獻表明，吉西他濱和卡培他濱治療復發性鼻咽癌的效果良好，ORR為24%～48%，中位PFS為4～14個月，而多西紫杉醇作為治療復發性鼻咽癌的單一藥物ORR為37%，中位PFS為5個月[23-25]。有報道探討了節律化療在鼻咽癌二線/三線治療中的應用，其中口服環磷酰胺應用較廣泛，中位PFS為4.47個月，疾病控制率為57.1%[26-27]。

2 靶向治療在復發性鼻咽癌中的作用

靶向治療的基本原理是識別被破壞的可被藥物有效抑制的與細胞存活和(或)凋亡有關的細胞內通路。與其他頭頸部鱗狀細胞癌一樣，表皮生長因子受體也在鼻咽癌中高表達[28]。但表皮生長因子受體抑制劑(如厄洛替尼、吉非替尼和西妥昔單抗)治療復發性和轉移性鼻咽癌的Ⅱ期臨床試驗未得到預期效果，且活性均較低[29-31]。

血管內皮生長因子通過與血管內皮生長因子受體相互作用激活與新生血管生成和細胞存活直接或間接相關的細胞內下游通路。60%～67%的鼻咽癌患者中血管內皮生長因子受體呈過表達，與預后不良有關[32]。目前，口服多激酶抑制劑正處于Ⅱ期臨床試驗中，其中索拉非尼可以抑制血管內皮生長因子受體，影響其激活的下游通路。但索拉非尼與標準5-氟尿嘧啶聯合順鉑方案聯合的療效和安全性尚未得到證明[33-34]。舒尼替尼和帕唑帕尼是兩種結構非常相似的抗血管生成藥物，可靶向血管內皮生長因子受體，在復發性鼻咽癌的Ⅱ期試驗中的測試結果表明，舒尼替尼和帕唑帕尼的毒性較嚴重，主要包括皮疹和胃腸道不良反應[35-36]。目前，對于其他抗血管生成藥物(貝伐單抗等)的試驗研究數據較少，故不能用于鼻咽癌的治療。

3 再放療在復發性鼻咽癌中的作用

IMRT等精密放療技術的興起，使原發性鼻咽癌得到了更好的局部控制，但仍有近10%的鼻咽癌患者因放射耐受而發生局部復發[37]。對于上述局部復發患者，手術切除鼻咽癌病灶或再放療為有效治療方法。由于手術治療受到之前放療導致解剖空間狹窄的限制，因此再放療成為局部治療的首選方案，但治療過程中產生的高毒性可能削弱再放療的效果，且此類毒副作用對鄰近神經和黏膜的破壞尤為明顯。而IMRT以及隨之發展的圖像引導技術，在很大程度上突破了傳統二維和三維放療技術的局限性，提高了補救性放療的治愈率。事實上，使用傳統二維或三維外照射技術進行再放療的效果欠佳，治療后并發癥的發生率很高[38-39]。

Leong等[40]對12項研究中接受再放療、IMRT治療的復發性鼻咽癌患者的研究顯示，再放療可使大部分局部復發鼻咽癌患者獲得長期生存，但是與治療相關的病死率非常高，其中40%以上患者死于黏膜壞死或大出血。進食困難和放射性腦病也是引起5級毒性反應的常見原因。雖然IMRT是復發性鼻咽癌再放療的首選方案，但仍無法避免嚴重毒性反應的發生，且病死率高達50%；T1期和T2期復發性鼻咽癌患者應進行再放療，不僅治療反應良好，而且相關毒性低且可控，T3期和T4期復發性鼻咽癌患者的再放療毒性高、反應性差[39-41]。因此，需要對患者發生嚴重毒性的風險進行分級。

Han等[41]根據患者病情和既往治療等相關特征分析預后指標，判斷患者是否可以從再放療中獲益，通過與疾病相關的變量(年齡、復發鼻咽癌的TNM分級、既往放療后的并發癥)和治療相關的變量(復發量和計劃再調強放療的劑量)區分毒性低和高風險以及再放療后復發的患者，結果顯示，復發和(或)毒性低的復發性鼻咽癌患者應使用IMRT再照射治療。Hua等[42]發現，IMRT再照射劑量不足是復發性T3期或T4期鼻咽癌患者再放療失敗的主要原因。目前已知的IMRT嚴重并發癥包括黏膜壞死、大出血、顱神經病變和顳葉壞死。由于IMRT療效有限，致命性并發癥發生率較高，故2年總生存率僅為40%[43]。

劑量學研究表明，碳離子放療(carbon ion RT，CIRT)和質子或重離子治療均可使高劑量放療作用于靶點，同時保護放療可能波及的器官，可使接受IMRT治療鼻咽癌患者的比例顯著提高[44-45]。CIRT和質子治療獨特的DNA損傷特征——聚集性損傷可使惡性腫瘤細胞的DNA修復能力超負荷，故可能較IMRT對鼻咽癌的治療更有效。Hu等[46]采用CIRT(治療劑量為55～60 Gy)治療75例復發性鼻咽癌患者的Ⅱ期臨床試驗顯示，所有患者均未發生2級急性毒性反應，3級或4級毒性反應(如黏膜壞死、口腔干燥癥和顳葉壞死)較少見；且治療后患者的1年總生存率、疾病特異性生存率、PFS、局部無復發生存率、區域無復發生存率、遠處無轉移生存率均達到了理想指標。因此，CIRT可能是治療復發性鼻咽癌的有效策略。目前，順鉑聯合吉西他濱仍是治療復發性鼻咽癌的金標準，三聯化療方案的毒性較高，故未被采用[18-19]。

4 手術在復發性鼻咽癌中的作用

手術治療很少作為鼻咽癌的前期治療手段，但可作為復發性鼻咽癌的治療手段，外科手術策略的選擇在很大程度上取決于復發性鼻咽癌的病理類型，對于頸部淋巴結轉移，選擇性頸部淋巴結清掃術是其治療的金標準。對于此類病例，外科醫師更傾向于切除更廣泛的解剖結構，如胸鎖乳突肌、頸靜脈和脊髓副神經。對于腫瘤體積較小的鼻咽癌患者可選擇鼻咽癌切除術，遠期控制率可達50%以上[47]。鼻咽癌切除術的手術路徑主要有經上頜骨入路和經咽外側入路兩種，隨著內鏡技術的發展，還可行鼻咽癌內鏡切除術。Liu等[48]研究顯示，經鼻內鏡鼻咽癌切除術治療的復發性鼻咽癌患者2年無病生存率和總生存率分別為90.0%和100%。

5 免疫治療在復發性鼻咽癌中的作用

免疫治療可增強免疫系統功能，并可使機體對癌細胞產生免疫反應。近年來發展的多種免疫治療策略均有一個共同的特點，即使細胞毒性T淋巴細胞具有攻擊腫瘤的能力。過繼性免疫療法是直接將可誘導T淋巴細胞特異性抗原作用于腫瘤，該類T淋巴細胞首先被選中并重新排列，以攻擊腫瘤[49]。直接給予可溶性細胞因子的方法已使用多年，但作用有限。近年最常用的免疫治療策略是修飾腫瘤微環境，有助于消除腫瘤微環境對免疫細胞的抑制性刺激。

EB病毒通過多種分子機制誘導鼻咽癌上皮細胞的腫瘤轉化，主要涉及癌基因的激活和抑癌基因的失活。EB病毒感染與鼻咽癌的發生發展關系緊密，可誘導多種免疫原肽在感染細胞的細胞膜上表達，該肽類可作為免疫治療的靶點[50]。有學者采用改良的安卡拉痘苗病毒重組載體接種疫苗對晚期鼻咽癌患者進行了臨床試驗，安卡拉痘苗病毒編碼兩種EB病毒相關抗原，即EB病毒核抗原1和潛伏膜蛋白-2的融合蛋白，可增強T細胞對抗原的免疫作用，該疫苗的安全性已在兩組Ⅰ期試驗中被證實[51-52]。樹突狀細胞是免疫系統細胞，可捕獲、處理并將腫瘤相關抗原(tumor-associated antigens，TAAs)呈遞給淋巴細胞，使其對呈遞的TAAs產生反應。因此，疫苗可由含有鼻咽癌-TAAs的樹突狀細胞構成，該方法已被廣泛應用于Ⅱ期臨床試驗，并應用于復發性鼻咽癌患者，且效果較好[52]。

過繼性免疫治療是指在體外直接激活效應T細胞(CD8+)，并經靜脈重新注入的方法，已作為治療的第一步和后續步驟用于復發性鼻咽癌的Ⅱ期和Ⅲ期試驗[53-54]。但該試驗也存在一些問題，特別是由于TAAs(主要為病毒蛋白)的免疫原性較低，上述過繼免疫治療不能產生特異性淋巴細胞，也不能選擇性攻擊腫瘤，故包括嵌合抗原受體(chimeric antigen receptors，CAR)技術在內的許多能夠提高T淋巴細胞對TAAs特異性的方法被開發。CAR是由抗原特異性單鏈可變片段(針對預定的TAA)與細胞內CD3結構域(即T細胞受體)融合而成的嵌合跨膜受體，通過該受體可獲得一種能夠識別和消除TAAs的細胞毒性T淋巴細胞。有試驗已對包括鼻咽癌在內的局部晚期/復發性頭頸部鱗狀細胞癌中CAR-T細胞的作用進行了評估[55]。

此外，基于免疫治療的檢查點抑制劑可消除TME引起的細胞毒性T淋巴細胞的抑制刺激。TME可通過“啟動期”和“效應期”對T細胞進行負調控，“啟動期”幼稚的T細胞能夠對癌癥產生反應；“效應期”的特定T細胞能夠攻擊并殺滅腫瘤細胞。“啟動期”受到細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)及其配體B7.1和CD28相互作用的調控，存在于幼稚T細胞上的CTLA-4和存在于樹突狀細胞上的B7.1相互作用能夠引起T細胞的無反應性。雖然CTLA-4抗體被廣泛應用于多種實體腫瘤的臨床治療，但均不能用于鼻咽癌[49,56-58]。“效應期”的選擇性T細胞識別并攻擊腫瘤細胞并誘導其凋亡，但該作用可能受到T細胞膜上程序性細胞死亡受體-1與包括鼻咽癌在內的多種腫瘤細胞表面表達的程序性細胞死亡配體相互作用的抑制，這種相互作用激發了T細胞的活性，并可被能夠干擾這種連接的藥物阻斷，即抗程序性細胞死亡-1和抗程序性細胞死亡配體-1抗體[59-60]。

某些病毒蛋白，如EB病毒核抗原1或潛伏膜蛋白-1、潛伏膜蛋白-2在鼻咽癌細胞中的表達可引起鼻咽癌患者的病毒特異性免疫反應。潛伏膜蛋白-1的表達和γ干擾素的激活可協同誘導鼻咽癌細胞中程序性細胞死亡配體-1的表達。

6 小 結

鼻咽癌作為一種對化療和放療敏感的疾病，大多數患者通過前期放化療能夠治愈，但部分患者因放射耐受而復發。全身治療是鼻咽癌治療的金標準，但單獨或孤立的頸側轉移鼻咽癌更適合手術治療。根據腫瘤和患者的相關特征，一些復發性鼻咽癌患者的安全放療可獲得良好的療效。免疫治療是新的腫瘤治療研究方向，但尚無統一的治療標準，且治療效果尚不明確。檢查點抑制劑在腫瘤治療中的應用尚處于早期階段，其療效需要更多臨床試驗評估。