甘草升高血壓的機(jī)制及應(yīng)用注意事項(xiàng)

王強(qiáng)，霍艷明

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100102)

甘草是豆科類甘草、光果甘草或脹果甘草的根莖及根，主要產(chǎn)自西北、華北、東北等地。其主要成分包括甘草次酸、黃酮類化合物、甘草酸[1]。甘草制劑包括復(fù)方甘草酸注射液、甘草酸二銨、復(fù)方甘草片等[2]。一位65歲老年女性因經(jīng)常服用甘草茶導(dǎo)致血壓升高[198/127 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]，血鉀為2.4 mmol/L，同時(shí)出現(xiàn)惡心、頭痛等高血壓危象的表現(xiàn)[3]。有學(xué)者通過30例健康志愿者每天服100 g甘草，連服21 d后發(fā)現(xiàn)，志愿者收縮壓升高6.5 mmHg,最高達(dá)19 mmHg[4]。一名47歲婦女，既往否認(rèn)高血壓病史，由于原發(fā)性膽管炎，她每天服用225 μg的甘草酸，持續(xù)3年，最終出現(xiàn)頭痛、惡心、眩暈，且血壓顯著升高，約為230/110 mmHg[5]。一位68歲的老年女性，因“寒戰(zhàn)、高熱伴有食欲減退10 d”入院，既往糖尿病、慢性胃炎、肺部感染等病史，期間出現(xiàn)肝功能異常，予以復(fù)方甘草酸注射液注射2 h后出現(xiàn)面部發(fā)紅、頭痛、心慌等癥狀，時(shí)測(cè)血壓186/110 mmHg，服用硝苯地平緩釋片，停該藥后血壓逐漸降至正常水平，此后未再發(fā)生血壓升高的情況[6]。為了闡明甘草攝入與血壓升高之間的劑量-反應(yīng)和時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系，并探究個(gè)體間的差異，有學(xué)者針對(duì)健康人群每天服用50～200 g的甘草進(jìn)行研究，測(cè)量吃甘草前、中、后的血壓，結(jié)果顯示收縮壓升高3.1～14.4 mmHg(P<0.05)，提示為劑量反應(yīng)，而與服用甘草的時(shí)間無關(guān)[7]。在大量或長(zhǎng)期服用上述甘草制劑的情況下容易出現(xiàn)甘草升高血壓的情況，尤其是老年人、女性、罹患心血管疾病或腎功能不全人群。現(xiàn)就甘草升高血壓的機(jī)制及應(yīng)用注意事項(xiàng)予以綜述。

1 甘草升高血壓的機(jī)制

1.1抑制糖皮質(zhì)激素的失活和激動(dòng)鹽皮質(zhì)激素受體 氫化可的松和醛固酮對(duì)鹽皮質(zhì)激素表面受體有很強(qiáng)的結(jié)合能力。甘草有關(guān)成分通過抑制11β-氫化類固醇脫氫酶的活性，阻止氫化可的松分解，引起糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，增加體內(nèi)鹽皮質(zhì)激素的水平，起到水鈉潴留、排鉀的作用[8]。鑒于體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的含量較鹽皮質(zhì)激素多，糖皮質(zhì)激素分解過程被阻斷，導(dǎo)致水鹽代謝紊亂，出現(xiàn)上述表現(xiàn)，故水鈉潴留是血壓升高的主要機(jī)制。

甘草酸和甘草次酸與腎臟中鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合的能力為醛固酮的1/10 000[9]。甘草次酸與人單核細(xì)胞上鹽皮質(zhì)激素受體相結(jié)合的能力為醛固酮的1/3 000，甘草次酸作用于單核細(xì)胞，引起鹽皮質(zhì)激素調(diào)控活性氧的表達(dá)、升高胞內(nèi)鈉濃度作用均可被受體拮抗劑阻斷，表明甘草促進(jìn)鹽皮質(zhì)激素受體的表達(dá)[10]。因此，甘草酸和甘草次酸與鹽皮質(zhì)激素相關(guān)受體耦合發(fā)揮鹽皮質(zhì)激素的作用，促進(jìn)腎小管對(duì)水、鈉鹽的重吸收，引起水鈉在體內(nèi)聚集。此外，甘草有關(guān)成分甘草酸還能協(xié)同增強(qiáng)其他糖皮質(zhì)激素的作用，再次加強(qiáng)腎小管對(duì)水鈉的重吸收，引起水鈉潴留，血容量增加，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。

1.2增加血管外周阻力 甘草酸可顯著抑制環(huán)氧化酶活性，引起前列腺素的生成減少，組胺的合成與釋放亦受到抑制。前列腺素、組胺等擴(kuò)血管物質(zhì)生成減少，血管肌層收縮，外周阻力明顯升高，表現(xiàn)為血壓超過正常值。阮宏云等[11]通過用甘草次酸干預(yù)SD大鼠6周發(fā)現(xiàn)，甘草次酸可以抑制SD大鼠血清中的11β-氫化類固醇脫氫酶活性，引起主動(dòng)脈和血漿中內(nèi)皮素-1表達(dá)增加，一氧化氮含量減少，從而使血壓升高。張永生等[12]通過對(duì)Wistar大鼠予以外源性甘草甜酸干預(yù)3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，心臟及所連的主動(dòng)脈中膜細(xì)胞增生和肥大，血管壁彈性變差和硬度增加，腹腔相關(guān)動(dòng)脈對(duì)腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等兒茶酚胺類縮血管物質(zhì)反應(yīng)敏感，腹腔相關(guān)動(dòng)脈中糖皮質(zhì)激素含量明顯增加及鹽皮質(zhì)激素含量減少，表明甘草酸通過抑制11β-羥化固醇脫氫酶及醛固酮合成酶信使RNA的表達(dá)，使糖皮質(zhì)激素水平升高，導(dǎo)致血管對(duì)兒茶分胺反應(yīng)增強(qiáng)，引起血管外周阻力升高。張鳳云等[13]用甘草次酸干預(yù)大鼠血管中的膜細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，甘草次酸通過與血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合激活該受體，最終引起血壓升高。有研究者通過觀察健康人口服甘草(其中甘草酸的含量為290～370 mg/d)兩周發(fā)現(xiàn)，甘草可增加循環(huán)血容量和阻力指數(shù)[14]。外周阻力升高導(dǎo)致收縮壓和舒張壓升高，從而引起血壓升高。

以上研究表明，甘草導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制主要包括：抑制糖皮質(zhì)激素的失活、激動(dòng)鹽皮質(zhì)激素受體，引起水鈉潴留，血容量明顯增多；影響組胺、內(nèi)皮素-1、腎上腺素、去加腎上腺素、多巴胺等血管舒縮物質(zhì)的釋放，引起血管收縮，最終導(dǎo)致外周阻力升高。在血容量增加、血管外周阻力升高的條件下，最終引起血壓升高。

2 甘草使用的注意事項(xiàng)

甘草在《神農(nóng)本草經(jīng)》中的作用記載為：“主五臟六腑寒熱邪氣，堅(jiān)筋骨，長(zhǎng)肌肉，倍力，金創(chuàng)，解毒。久服輕身延年。”其具有補(bǔ)中益氣、瀉火解毒、潤(rùn)肺化痰、緩和藥物峻猛之性、緩急止痛的作用，主要用于脾胃虛弱、氣血不足之癥；瘡瘍、咽喉腫痛之癥；咳嗽癥；腹中拘攣癥。此外，甘草還具有緩和藥性、解附子、烏頭等中藥毒性的功效。現(xiàn)代學(xué)者認(rèn)為，甘草的藥理作用包括保肝治肝、拮抗微生物抗病毒、抗炎抗過敏、治療冠心病、腫瘤、免疫功能低下等，其對(duì)消化、循環(huán)、呼吸、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等均具有調(diào)節(jié)和保護(hù)作用[15]。除了作為傳統(tǒng)藥材外，甘草也可作為矯味劑添加到糖果、飲料和香煙中，作為活性劑來促進(jìn)難吸收藥物的吸收，作為美白成分增加化妝品的美白作用。因此，對(duì)甘草過度應(yīng)用出現(xiàn)高血壓發(fā)病機(jī)制的闡述尤為重要。以下主要針對(duì)甘草使用人群血壓升高的易感性、合并用藥的安全性、其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)、安全劑量等進(jìn)行論述。

2.1甘草使用人群血壓升高的易感性 有學(xué)者通過比較假性醛固酮增多癥患者和正常人中甘草酸和甘草次酸的水平發(fā)現(xiàn)，血中的甘草酸和甘草次酸成分并無區(qū)別，而分解物3-單葡萄糖醛酸-甘草次酸(3-monoglucuronyl-glycyrrhetinic acid，3MGA)的水平顯著高于正常人[16]。3MGA為11β-氫化類固醇脫氫酶抑制劑，服用大量甘草酸后，血液中的3MGA水平升高，表明3MGA可能是引起甘草導(dǎo)致假性醛固酮增多癥的原因[17-18]。老人、女性等之所以使用少量甘草會(huì)產(chǎn)生假性醛固酮增多癥，主要因?yàn)楦什葜虚g產(chǎn)物3MGA在敏感者體內(nèi)水平升高，尤其是肝臟功能代謝能力下降人群，3MGA抑制11β-氫化類固醇脫氫酶的生成，導(dǎo)致皮質(zhì)醇在腎臟中蓄積，皮質(zhì)醇在血清中的含量升高，導(dǎo)致出現(xiàn)高血壓。然而，小劑量的甘草藥物會(huì)在高血壓和鹽敏感個(gè)體中引起高血壓，因?yàn)檫@些人群體內(nèi)存在對(duì)甘草次酸和甘草酸抑制更為敏感的11β-氫化類固醇脫氫酶[19]。老年人、女性、心血管疾病、腎臟病患者發(fā)生率高，糖尿病及高血壓患者易使病情惡化。因此在使用甘草制品時(shí)必須嚴(yán)格把握適應(yīng)證，其中老年人、女性、心血管疾病及肝腎功能不全人群尤為注意。此外，在中藥方劑中可配伍澤瀉、茯苓、豬苓、車前子等利水滲濕藥，促進(jìn)甘草成分的排泄，并通過低鹽飲食，預(yù)防或減輕水鈉潴留等反應(yīng)。

2.2合并用藥的安全性 鑒于抑制糖皮質(zhì)激素失活和激動(dòng)鹽皮質(zhì)激素受體的作用，要密切關(guān)注甘草及其制品與其他藥物合用的不良反應(yīng)。當(dāng)與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時(shí)，其增強(qiáng)糖皮質(zhì)的作用，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素分泌過多引起血壓升高、糖脂代謝紊亂。與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可降低利尿劑的作用，同時(shí)可加速鉀的排泄，引起低血鉀血癥，甚至出現(xiàn)低鉀導(dǎo)致的肌無力、心律失常等不良反應(yīng)[20]。與洋地黃類強(qiáng)心藥物合用時(shí)，可保鈉排鉀，使心肌細(xì)胞對(duì)洋地黃類強(qiáng)心藥的敏感性增強(qiáng)，易發(fā)生洋地黃中毒[21]。與水楊酸物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，由于甘草制劑保存糖皮質(zhì)激素的作用，減少胃黏膜的保護(hù)作用，故增加消化道潰瘍的發(fā)生率。與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，由于甘草制劑本身具有類糖皮質(zhì)激素的作用，促進(jìn)血糖升高，故降低了胰島素、口服降糖藥等的降糖效果。與四環(huán)素、氯霉素、紅霉素等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可降低四環(huán)素、氯霉素、紅霉素等的吸收率，長(zhǎng)期使用導(dǎo)致二重感染；此外與兩性霉素聯(lián)合應(yīng)用，可增加惡心、嘔吐、食欲減退等不良反應(yīng)。與華法林聯(lián)用時(shí)，由于甘草制劑減慢了華法林在體內(nèi)的清除，故導(dǎo)致住院患者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值異常升高[22]。因此在應(yīng)用甘草酸制劑時(shí),要注意與糖皮質(zhì)激素、利尿劑、洋地黃、水楊酸物質(zhì)、口服降糖藥、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、華法林等藥物的聯(lián)用。應(yīng)定期檢查血鉀、監(jiān)測(cè)血壓、血糖、血常規(guī)。如果服用華法林，需定期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值指標(biāo)。當(dāng)血鉀偏低時(shí)，可考慮停藥。當(dāng)血鉀明顯降低甚至出現(xiàn)癥狀時(shí)，可予以補(bǔ)鉀治療，但若尿中鉀排泄量增加，可給予醛固酮受體拮抗劑，保鉀降壓。

2.3其他系統(tǒng)的不良反應(yīng) 甘草在應(yīng)用過程中不僅引起高血壓，還可以出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)、膽汁淤積性肝硬化、上消化道或口腔出血甚至精神異常等[23]。其中，過敏反以皮膚過敏和過敏性休克為主[24]。內(nèi)分泌紊亂以泌乳為主，表現(xiàn)為非哺乳期女性乳房脹痛，甚至分泌乳汁；發(fā)育期可出現(xiàn)乳房脹痛和腫塊。消化系統(tǒng)主要表現(xiàn)為反酸、惡心、腹瀉等，以腹瀉多見。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為無故發(fā)笑，難以控制、興奮等；血液系統(tǒng)表現(xiàn)為血小板減少癥[25]。甘草攝入導(dǎo)致血壓升高，進(jìn)而出現(xiàn)頭痛、視力障礙和全身強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作等可逆性腦病綜合征[26-27]。有研究者發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注甘草制品導(dǎo)致肝源性糖尿病患者的血糖在7～14 d內(nèi)升高[28]。甘草因糖皮質(zhì)激素樣作用可以拮抗降糖藥的作用，降低降糖效果。有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期口服甘草制劑導(dǎo)致低血鉀及橫紋肌溶解[29-30]。其不良反應(yīng)的機(jī)制與甘草的腎上腺皮質(zhì)激素樣作用有關(guān)[2]。總之，甘草制品不僅影響血壓，而且對(duì)消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)均產(chǎn)生了影響，因此對(duì)于甘草劑量的把握尤為重要。

2.4安全劑量 目前引起血壓升高的甘草制劑主要包括復(fù)方甘草酸注射液(含40 mg甘草酸)、甘草酸二銨、復(fù)方甘草片、甘草鋅、甘草合劑、復(fù)方甘草酸普等。其中，1片復(fù)方甘草片含112.5 mg甘草浸膏，含甘草酸>20.0%，至少含22.5 mg甘草酸，按照成人一次3～4片，每日3次劑量，即每日攝入甘草酸>202.5 mg，是歐盟建議劑量(100 mg)的17倍，因此臨床應(yīng)嚴(yán)格遵循適應(yīng)證用藥，盡量縮短療程。鑒于引起假性醛固酮增多癥的表現(xiàn)多在大劑量和久服下產(chǎn)生，因此不宜大劑量久服。甘草劑量>10 g/d(1 g甘草甘草酸含量平均為20 mg)可能會(huì)引起水腫,用量越大，使用時(shí)間越長(zhǎng)，越容易出現(xiàn)高血壓和水腫。目前甘草已廣泛應(yīng)用于食品、煙草等加工過程中，食品中一般含0.25%以下甘草和0.01%甘草酸銨鹽，建議每天的甘草酸攝入<100 mg[31]。有研究建議通過檢測(cè)尿中18-甘草次酸的含量間接評(píng)估攝入甘草的量，但其可行性仍在評(píng)估中[32]。因此要注意食品中添加的甘草。少量口服、短期用藥相對(duì)安全，口服1個(gè)月以上或大劑量應(yīng)注意。總之應(yīng)用甘草要嚴(yán)格遵循適應(yīng)證，注意應(yīng)用人群的基礎(chǔ)疾病，密切關(guān)注不良反應(yīng)，監(jiān)測(cè)血壓、血鉀。

3 小 結(jié)

甘草具有殺菌抗病毒、抗炎抗過敏、抗腫瘤、抑制氧化、改善免疫功能等作用。其應(yīng)用廣泛，但在大量和長(zhǎng)期應(yīng)用的情況下會(huì)出現(xiàn)高血壓。甘草有效成分具有抑制糖皮質(zhì)激素的失活、調(diào)節(jié)血管功能、激動(dòng)鹽皮質(zhì)激素等作用，促進(jìn)血壓升高。老年人、女性、心血管疾病、腎臟病患者口服1個(gè)月以上或大劑量甘草制劑應(yīng)注意。臨床使用甘草時(shí)要嚴(yán)格遵循適應(yīng)證，密切關(guān)注甘草本身不良反應(yīng)及聯(lián)合用藥的副作用，在充分發(fā)揮甘草作用的同時(shí)，保證用藥安全。在今后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注甘草制劑對(duì)血壓、血鉀、凝血指標(biāo)、血常規(guī)的影響。