非酒精性脂肪肝病相關(guān)血清標志物的研究進展

高 川，徐麗娟，席健峰,姜良勇，付海洋，周奎臣*

(1.佳木斯大學，黑龍江 佳木斯 154007；2.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，山東 濟寧 272000)

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)為一類由各種因素(酒精因素除外)引起的以肝細胞彌漫性脂肪樣變和脂肪過量沉積為臨床特征的病理綜合征[1]。其主要包括單純性脂肪變性、脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，現(xiàn)已成為世界上最常見的慢性肝病[2]。肝臟作為機體重要的臟器之一，在各種營養(yǎng)物質(zhì)的合成代謝和生物轉(zhuǎn)化等方面發(fā)揮著十分重要的作用。因此，在肝組織發(fā)生NAFLD病變后，其合成代謝和生物轉(zhuǎn)化等功能被嚴重阻礙，可導致肝纖維化或瘢痕而進展為肝纖維化和肝硬化，甚至危及患者生命。目前，評估NAFLD患者肝臟脂肪變、炎癥及纖維化分期的金標準仍是肝組織活檢，然而，該方法存在創(chuàng)傷大和副作用多以及檢查費用高等缺點，故臨床并未應(yīng)用其進行廣泛的人群篩查。肝內(nèi)存在許多特異性大分子(代謝酶等)與小分子(膽汁酸等)，在發(fā)生肝組織損傷時肝細胞膜被破壞而滲透入血，通過檢測血清中相應(yīng)標志物的濃度變化繼而能對NAFLD病情程度作出判斷。近年來學者們發(fā)現(xiàn)了多種類型的新型的血清標志物[3]，同時，傳統(tǒng)的血清學指標對肝損傷的評價作用也有了新進展。

1 血清尿酸

一項血清尿酸(SUA)相關(guān)的研究證明[4]，肥胖、SUA、ALT、AST與NAFLD均具有相關(guān)性，且SUA是新確診的2型糖尿病(T2DM)患者繼發(fā)NAFLD的獨立危險因素。因此，對于T2DM合并NAFLD患者，臨床上除強調(diào)降糖、降壓、調(diào)脂等治療外，還應(yīng)關(guān)注SUA水平，及早干預和防止脂肪肝發(fā)展，改善胰島素抵抗(IR)和血脂異常，從而改善T2DM合并NAFLD患者的預后。此外，在健康的人群中，SUA與NAFLD/NASH也存在獨立的相關(guān)性，通過肝活檢也能夠加以證實。

2 血清轉(zhuǎn)鐵蛋白

有研究認為[5]，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)濃度水平增高的志愿者更有可能患有NAFLD，且TRF升高10 ng/mL者罹患NAFLD的可能性增加3%～10%，因此，其升高與NAFLD的非侵入式診斷相關(guān)。TRF與ALT和AST呈正相關(guān)，急性肝損傷后肝內(nèi)鐵離子濃度的增加或為肝細胞損失的結(jié)果而不是原因，是血清中肝細胞損傷潛在的替代標志物。鑒于此，在臨床對病患是否罹患NAFLD無法判斷時，可考慮測定TRF以評估NAFLD的風險。

3 細胞角蛋白18

細胞角蛋白18(CK18)是肝細胞的中間絲蛋白，在細胞死亡的起始迅速釋放到細胞外。其診斷NASH病患的敏感度和特異性范圍分別為66%～78%和82%～87%，目前，CK18水平已在NAFLD患者中被廣泛驗證，并顯示出對NASH準確的預測性能。一項研究顯示[6]，大多數(shù)NAFLD病患CK18濃度水平(>200 U/L)升高，其中超過70%為NASH伴有肝組織纖維化；另外，CK18未升高的病患則未出現(xiàn)NASH病癥。因此，CK18可作為一種評估NAFLD活性的非侵入性敏感的血清標志物，而有助于篩選出需進行肝臟活檢的人群。

4 血清酰基肉堿

酰基肉堿為肝脂肪酸β氧化產(chǎn)生的中間代謝物。肝活檢證實，NAFLD患者中存在不同濃度水平的酰基肉堿，并且發(fā)現(xiàn)酰基肉堿碳鏈長度與NAFLD狀態(tài)之間存在密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)[7]，18碳的酰基肉堿有促進腫瘤生長的作用，在肝細胞癌(HCC)患者中明顯高于非HCC患者，其長鏈酯酰肉堿與血清炎性細胞因子水平呈正相關(guān)。因此，其碳鏈長短水平會根據(jù)NAFLD的情況發(fā)生顯著變化，這可能與NAFLD的發(fā)病機制有關(guān)。

5 血清核酸檢測

5.1 磷脂酶結(jié)構(gòu)域3

據(jù)報道，非肥胖的NAFLD患者脂肪性肝炎和晚期纖維化的風險較低，在非肥胖的NAFLD患者中，含有蛋白樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域3(PNPLA3)變體(rs738409 C>G)是與NASH或明顯纖維化相關(guān)的唯一因素[8]。 在非肥胖的NAFLD患者中，基因改變被認為是發(fā)展為NASH和明顯纖維化的主要發(fā)病機制。有報告指出，非肥胖和肥胖的NAFLD患者之間PNPLA3風險等位基因的患病率沒有差異。

5.2 早期生長反應(yīng)基因-1

IR患者中早期生長反應(yīng)基因-1(EGR1)的低表達可能會促進NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。同樣，相關(guān)分析表明，EGR1與SOCS1(細胞因子信號傳導抑制劑1)，SOCS3(細胞因子信號傳導抑制劑3)和Fos基因家族的基因呈正相關(guān)，值得注意的是，已經(jīng)有實驗證實[9]，肝臟中SOCS1和SOCS3的過表達會導致IR升高，且是肝臟中脂肪酸合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。EGR1的結(jié)合位點存在于SOCS1啟動子中，EGR1是SOCS1的一個重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控子，EGR1與脂肪化程度呈負相關(guān)。

6 瘦素和脂聯(lián)素

瘦素(Leptin)在肝纖維化中也起著關(guān)鍵作用，它通過損傷肝細胞而導致肝硬化，其含量水平能夠反映機體總脂肪以及與IR的相關(guān)性。有研究證明，與沒有NAFLD的受試者相比，觀察到NAFLD的受試者的瘦素水平更高，脂聯(lián)素(Adiponectin)的水平更低，瘦素/脂聯(lián)素(L / A)比值更高。患有NAFLD的參與者的L / A比率高于沒有NAFLD的參與者，且L / A比率隨著脂肪變性嚴重程度的增加而增加；女性的L / A比值均高于男性[10]。基于該類研究，脂聯(lián)素水平低可能獨立預測NAFLD的發(fā)展，而瘦素可能是體重增加受試者NAFLD的重要預測指標。

7 細胞因子信號

細胞因子信號(SOCS1)的抑制蛋白可以阻止細胞因子信號的失控，并在肥胖和IR的病理過程中發(fā)揮作用。為了評估SOCS1基因多態(tài)性(rs243330,1656G>A)對非酒精性脂肪肝(NAFLD)易感性的影響，研究了其與NAFLD患者血清生化指標的關(guān)系，其多態(tài)性的頻率在患者和對照組之間沒有差異[11]。然而，在肥胖人群(BMI 30 kg/m2)中，SOCS1等位基因多態(tài)性的發(fā)生與NAFLD密切相關(guān)，血清肝酶活性不受SOCS1風險變異的影響，觀察到的超重NAFLD患者的TG和IR水平未升高，其表型與SOCS1基因變異相關(guān)。

8 結(jié)語

傳統(tǒng)肝損傷血清標志物是當前我國用于NAFLD最普遍的檢測與篩查指標，然而，當前相關(guān)指南并不推薦對該類患者行大面積篩查，這使得其確診方法和治療效益更不明確。而隨著更多類型的新型血清標志物被發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，傳統(tǒng)血清學指標對早期NAFLD肝組織損傷的評價方法的不斷完善定能極大地提高NAFLD的診斷效率和準確率。屆時，必將會有更多的NAFLD患者得以確診，并得到及時救治。