半乳糖凝集素-3在腦卒中中的作用的研究進展

向 菁 鄭 龍

1 湖北民族大學，湖北省恩施土家族苗族自治州 445000； 2 湖北民族大學附屬民大醫院神經內科

腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，是由于腦血管受損而導致腦組織損害的一種疾病,具有高發病率、高致殘率、高死亡率等五大特點[1]。加強對腦卒中發病機制的研究，能夠有效減輕其發病率和降低其致殘率死亡率。然而，Gal-3在腦卒中的發病機制中起到很重要的作用。關于Gal-3的研究廣泛，從腫瘤到心血管疾病到糖尿病等都有研究。目前，有關Gal-3在腦卒中中作用的研究在學者中備受關注，其研究主要集中在發病機制、臨床特征和預后中的作用。本文簡要地對Gal-3在腦卒中中的作用進行綜述，以期為腦卒中疾病患者的預防和治理提供新的標志物和參考依據。

1 Gal-3的結構

Gal-3屬于半乳凝素家族，半乳凝素家族各成員有相似的特征性氨基酸序列，即碳水化合物結合域(Carbohydrate-binding domain,CRD)，且均對β-半乳糖苷有較強的親和力。根據結構組成的不同，半乳凝素大致分為三類：原型半乳凝素，主要包括Gal-1、2、5、7、10、11、13、14、15；嵌合體型，Gal-3是其中的唯一組成部分；串聯復合型，主要包括Gal-4、6、8、9、12。Gal-3的結構可分為三部分：C-端結構域(主要包括由約130個氨基酸殘基組成的CRD)；重復結構域(由大量脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸組成的重復序列)；N-端結構域(由110～130個氨基酸殘基組成)[2]。

2 Gal-3在腦卒中中的作用及相關機制

有研究證明小膠質細胞在腦缺血損傷中起神經保護作用[3]，那么，Gal-3是否能對小膠質細胞起調節作用呢？從而在腦卒中的發病機制中發揮作用。在正常的腦組織中Gal-3的表達難以檢測，而在腦缺血壞死后的病灶處，活化的小膠質細胞中Gal-3的表達明顯增加。在Gal-3基因敲除的缺血性腦卒中小鼠模型中，小膠質細胞的活化和增殖顯著減少，缺血病灶體積增加，凋亡細胞數量增加[4]。在巨噬細胞上Gal-3與絡氨酸激酶(MerTK)結合，會增強活化小膠質細胞的吞噬作用，例如吞噬凋亡細胞，神經元碎片。唾液酸酶與Gal-3共同存在能進一步加強小膠質細胞吞噬作用，而Gal-3的結合抑制劑—乳酸，使小膠質細胞的吞噬作用減弱[5]。這兩項研究說明，Gal-3是一種重要的內生調節劑，調節損傷誘導的小膠質細胞的活化和增殖，并調節小膠質細胞的吞噬作用，由此推測Gal-3通過參與調節小膠質細胞的功能，參與卒中發病過程，表現出神經保護的作用。Bonsack和Ramesh的一項體外實驗發現，在腦出血后的第3～7天，Gal-3濃度增高。升高的Gal-3促使促炎因子白介素6表達下降，使炎癥反應減弱，因而減輕出血誘導的神經損傷[6]。這項研究說明Gal-3在出血性腦卒中中起有利作用。

然而，有研究發現Gal-3在腦卒中中呈現神經毒性作用。在實驗性缺血性腦卒中模型中，Hyakkoku等[7]證明Toll樣受體4(TLR4)基因敲除呈現神經保護作用。隨后，Burguillos等[8]的研究證明，Gal-3通過扮演配體的角色，與TLR4結合，激活TLR4，加強TLR4依賴性炎癥反應。因此推測Gal-3在缺血性腦卒中中可能參與神經毒性作用。在蛛網膜下腔出血(SAH)小鼠的腦毛細血管內皮細胞中，Gal-3的濃度高；而小分子果膠(一種Gal-3抑制劑)使Gal-3濃度下降，從而減輕神經損傷、腦水腫，可能的發病機制包括細胞外信號相關激酶1/2、信號轉導和轉錄激活劑3和基質金屬蛋白酶9的失活，血腦屏障免受破壞[9]。該研究說明Gal-3在SAH中呈神經毒性作用。Gal-3在腦卒中后的神經損傷中可能起雙刃劍的作用，目前存在爭議，還需進一步研究。

在新生兒中，Gal-3的分泌數量，對小膠質細胞的調節作用與成人存在差異。在應用缺氧缺血性腦損傷的動物模型[10]中，與成年小鼠相比較，幼鼠缺氧缺血損傷區的小膠質細胞的活化和增殖出現時間要早，損傷區Gal-3數量更高，且炎癥反應更明顯，這種與年齡相關的差異的原因可能是缺血缺氧損傷區Gal-3表達不同。另一項研究表明[11]，Gal-3基因缺乏加重了腦損傷，增加了損傷區整合素αVβ3(一種血管生成介質)表達，引起小膠質細胞的活化減少，但與成人缺血性腦損傷中小膠質細胞增殖減少不同，小膠質細胞的增殖不受影響。

Gal-3在血管生成中起什么作用？復旦大學一團隊[12]發現，在缺血性卒中小鼠的受損腦皮質中，血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)可以促進新血管形成，提高損壞血管的修復能力，有助于血管重構；而Gal-3可正性調節ADAMTS13促損傷后的血管生成和血管重構。關于Gal-3通過其他機制促進血管生成還需進一步的研究。

3 Gal-3在缺血性腦卒中中的臨床作用

目前，Gal-3在臨床中的研究，主要集中于其與腦卒中臨床特點、預后的相關性及與動脈粥樣硬化之間的關系。Wang Aili等人的研究推測[13]，血清Gal-3水平可能是急性缺血性腦卒中患者不良結局的獨立預測指標。因為該研究發現血清Gal-3水平升高與急性缺血腦卒中后死亡風險和重大致殘率增高呈獨立相關。Dong Han等人[14]通過對183名急性缺血性腦卒中患者隨訪1年，發現與預后良好組相比，結局不良組患者的血清Gal-3水平更高；也發現Gal-3的水平與患者的美國國立衛生研究院卒中量表評分和梗死面積等臨床特征密切相關。Zeng Nimei等人[15]的研究發現，高濃度Gal-3和低濃度高密度脂蛋白(HDL-C)聯合作用能加強對缺血性腦卒中患者1年后的不良結果、再發腦卒中及心血管事件出現的預測能力，該現象的可能原因是升高的Gal-3和降低的HDL-C加劇了缺血性腦卒中后炎癥反應和氧化應激作用。盧克紅等人[16]將105名大動脈粥樣硬化型腦卒中患者按血管病變支數分組，發現血管病變支數多的組血漿Gal-3水平高于血管病變支數少的組，即血漿Gal-3水平與腦動脈粥樣硬化病變程度之間正相關。通過隨訪472名因頸動脈粥樣硬化斑塊而行頸動脈內膜切除術的患者，發現有48名患者在術后出現缺血性腦卒中。經分析后發現，僅在女性患者中，血漿Gal-3水平是預測頸動脈內膜切除術后卒中發生的標志物[17]。那么，在評判缺血性腦卒中病情輕重和預后中Gal-3可作為一個判斷指標。

4 Gal-3在出血性腦卒中中的臨床作用

出血性腦卒中包括腦實質出血、腦室出血和SAH。在出血性腦卒中中，有關Gal-3的臨床研究相對較少。在急性腦出血中，Gal-3參與繼發性腦損傷的炎癥過程，其水平能反映腦損傷的嚴重程度，預測腦出血的預后(不良結局、死亡率)[18]。在SAH的非重型患者中，血漿Gal-3能預測其發病后不良結局，高濃度的血漿Gal-3可預測患病后的遲發性腦缺血和遲發腦梗死，但不能預測血管造影血管痙攣[19]。Nishikawa等人[20]對149名SAH的患者隨訪3個月，結果證明高濃度的血漿Gal-3水平與SAH后的不良結果顯著相關。通過實驗性研究，發現抑制Gal-3可以改善實驗性SAH小鼠的神經評分和腦水腫。在創傷性SAH中，研究發現Gal-3與格拉斯哥昏迷量表具有相似的預測嚴重程度和預后的作用[21]。Gal-3可用于評判出血性腦卒中疾病嚴重程度和預后。

5 小結

Gal-3在腦卒中中的發病機制、疾病進展、預后預測中發揮多種作用。將Gal-3作為一個新靶點能為腦卒中的預防治療提供一個新的研究思路。但Gal-3在腦卒中的發病機制及預測預后中的作用尚需進一步研究，希望在未來針對Gal-3的早期干預或腦卒中患者的藥物或其他治療方法為腦卒中的防治提供新的策略。