早期宮頸癌復發相關因素的研究進展

劉 山 劉素貞 曹廣慧 謝海娟 曹曉明

安徽省銅陵市婦幼保健院婦科 244000

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤，臨床數據顯示，近年來發病率呈逐年升高的趨勢，并且也趨向年輕化婦女，其發病率僅次于乳腺癌。隨著宮頸癌普查和篩查三階梯技術臨床應用推廣,使越來越多宮頸癌患者能早期發現，及時治療，提高了患者的無瘤生存期，同時早期宮頸癌患者治療后復發問題越來越受到大家關注。近來不少國內外學者對早期宮頸癌患者的可能復發相關因素進行了的研究分析，如：年齡、分娩次數及合并妊娠、病理類型及分級、淋巴結轉移、腫瘤大小、臨床分期、治療方式、分子生物學因素、血紅蛋白及D-二聚體水平等方面。本文通過研究近幾年來國內外在該領域發表的相關文獻，將早期宮頸癌復發的可能相關因素匯總報告。

1 臨床因素

1.1 年齡 近年來臨床統計數據分析發現宮頸癌的發病率呈逐年升高的趨勢，也趨向年輕化患者，文獻均有報道[1]。年齡對早期宮頸癌復發影響一直存在爭議。高慧莉等[2]回顧性研究240例(ⅠB～ⅡB)宮頸癌患者，發現年輕(年齡<35歲)患者對宮頸癌的知識比較了解，防癌意識強，易發現早，臨床分期早，以ⅠB期最多，但非鱗癌占27.5%，高于年齡≥35歲對照組占15.0%,差異有統計學意義，發生盆腔淋巴結轉移高于對照組，5年生存率低于對照組,有統計學意義，年齡是早期宮頸癌復發危險因素。張英等[3]對35歲以下早期宮頸癌術后復發的危險因素及其分子病理特征分析，<35歲復發患者組。Survivin、CD44v6、MMP-2表達水平均顯著高于≥35歲復發患者組。有學者進行年齡與宮頸癌術后復發相關性的Meta分析，納入研究年齡與宮頸癌術后復發相關性結果文獻2篇，結論為年齡與宮頸癌術后復發無關，但其中1篇文獻報道認為，年齡<(47±1)歲的術后復發率高于年齡≥(47±1)歲，年齡為術后不利因素。大多數研究報道不一致，多數認為年齡與早期宮頸癌術后復發無關。如果在年輕或年齡較大患者早期宮頸癌中發生預后重要影響因素，淋巴結轉移、脈管侵犯、腫瘤體積較大、腺癌或特殊類型腫瘤等情況較多，伴隨術后復發率增高。

1.2 分娩次數及合并妊娠 分娩次數越多的地區，經濟條件和醫療水平相對落后，早期宮頸癌初始治療不規范，術后輔助治療不及時，可能導致術后復發早、復發率增高。有研究回顧性分析黔南地區89例早期宮頸癌患者預后因素，少數民族苗族產次為預后影響因素，產次≥3次與漢族比較，2年內復發病例多和5年生存率低，有統計學意義。可能與當地經濟狀況，醫療衛生水平有關，在發達地區沒有類似文獻報道。Xiang ZHANG等[4]分析妊娠合并子宮頸癌，采取個性化治療，在不同妊娠期間、不同期別宮頸癌，采取不同治療方案，都會影響預后。妊娠合并早期宮頸癌，在妊娠早、中、晚期，并根據患者保留胎兒情況，多數沒有采取腫瘤初始規范化治療，可能保守治療，如化療、期待治療等措施，等到胎兒分娩后采取手術或放療有效治療措施，此時腫瘤局部浸潤和遠處轉移機會增多，早期宮頸癌復發率明顯增加。吳菲遠等[5]對60例Ⅰa1期宮頸癌并接受宮頸錐切術，Logistic回歸分析影響早期宮頸癌手術預后的相關影響因素，其中分娩次數與術后復發無統計學意義(P>0.05)。目前分娩次數與早期宮頸癌復發相關性缺乏大樣本前瞻性研究，更多關注妊娠合并早期宮頸癌的臨床研究。

1.3 病理類型及分級 宮頸癌常見病理類型為鱗癌和腺癌，其中宮頸鱗癌占大多數。近年國內外文獻報道不同病理類型早期宮頸癌術后復發率不同。于忠梁等[6]分析89例不同病理類型早期宮頸癌行根治術后復發情況，腺癌術后復發率(33.33%)高于鱗癌(8.82%)。Noh JM等分析1 323例FIGO分期為ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者，鱗癌、腺癌、腺鱗癌患者5年無復發生存率(RFS)分別為：83.7%、66.5%、79.6%(P<0.000 1)。宮頸癌中特殊病理類型(惡性黑色素瘤、神經內分泌小細胞癌、透明細胞癌、腺肉瘤、透明細胞癌等)，NCCN指南明確規定不包括在內，雖然它們早期臨床癥狀、病灶情況與常見宮頸癌相似，但易發生早期盆腔轉移和遠處轉移，術后易復發，預后不良[7]。舒桐等研究106例Ⅰa～Ⅱb期宮頸癌肺轉移患者，高中分化2年生存率50.8%，5年生存率11.5%,低分化2年生存率22.2%，5年生存率2.2%，單因素和多因素分析結果：分化程度是宮頸癌肺轉移預后的獨立影響因素, 腫瘤細胞分化差的Ⅰa～Ⅱb期宮頸癌易發生肺轉移，預后較差。宮頸癌不同病理類型，其生物學行為不同，對放療、化療敏感程度不一樣，導致早期宮頸癌治療后出現不同復發情況。分級程度越差，腫瘤惡性程度越高，早期宮頸癌治療后越易復發。

1.4 臨床分期 目前宮頸癌采用國際婦產科協會(FIGO)分期，對于Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌的臨床分期越晚，主要發生宮頸、陰道和宮旁浸潤，同時發生盆腔淋巴結轉移的可能性越大，術后復發的機會也就相對較高。簡鳳萍等采用前瞻性的研究設計分析了2011—2012年中山市婦幼保健院收治的128例Ⅰ～Ⅱa期宮頸鱗狀細胞癌患者的術后隨診、復發情況及其影響因素，Ⅰa期(2年復發率1.96%)、Ⅰb期(2年復發率8.3%)、Ⅱa(2年復發率60%)，有統計學意義(P<0.05)。王登風等[8]研究了2009年1月—2014年10月分期為ⅠB1～ⅡA2期的393例早期宮頸癌患者，單因素預后分析，ⅠB1期、ⅠB2期、ⅡA1期、ⅡA2期的5年無瘤生存期(PFS)分別為95%、82%、96%、75%，ⅠB2期和ⅡA2期比ⅠB1期和ⅡA1期無瘤生存期短。馮傳寶[9]回顧性分析手術治療FIGOⅠA～ⅡB期早期宮頸癌238例，隨著術前FIGO分期的升高,淋巴結轉移率呈上升趨勢，術后復發率越高，無瘤生存期(PFS)和總生存期OS時間越短。

1.5 腫瘤大小 目前大量研究已經證實，早期宮頸癌腫瘤直徑大小是治療后復發重要因素。Takuro Ariga等回顧性調查研究667例Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌放療患者,宮頸大腫瘤組(≥4cm組)的5年生存率OS(75.0%)、5年盆腔控制率PC(88%)、5年DFS(65%)均低于<4cm組OS(75%，P=0.02)、 PC(93%,P=0.01)、DFS(75%,P=0.004)。X Li等研究腫瘤直徑≥2cm是宮外擴散的高危因素，且術后復發率明顯增高。Da Yong Lee等[10]在首爾大學醫院和美國國家癌癥中心診斷為宮頸癌2000年和2014年間的記錄進行了回顧，采用Kaplan-Meier和Cox回歸方法，61例早期宮頸癌患者回顧性分析腫瘤大小，<2cm中位生存期133個月，≥2cm中位生存期44個月(P=0.006)。早期宮頸癌中腫瘤越大，血供豐富，生長時間較長，發生淋巴結轉移、局部浸潤、遠處轉移機會較多，易發生術后復發。FIGO,2009臨床分期直徑≥4cm分成ⅠB2或ⅡA2,區別ⅠB1或ⅡA1,主要術后是復發率高、預后差，在臨床中采取區別治療。

1.6 治療方式 對早期宮頸癌采取不同治療方式，與治療后復發有一定相關性。早期宮頸癌的治療方式現在主要有手術、放療等，手術可選擇經腹、經陰道、腹腔鏡下或機器人技術行廣泛性子宮切除術、盆腔淋巴結清掃術等。近年來NCCN指南對于ⅠA2～ⅠB1期宮頸癌，腫瘤直徑<2cm，腹腔鏡下盆腔淋巴結清掃無淋巴結轉移，經陰道或經腹根治性子宮頸切除術，保留生育功能，但經陰道根治性切除宮頸手術切除宮旁范圍不及進腹手術，術后陰道殘端復發高。近期隨機對照研究顯示，早期宮頸癌采取腹腔鏡手術同開腹手術比較，生存結局差[11]。Sichen Zhang等也進行早期宮頸癌LARVH VS ARH Meta分析，OS和DFS無統計學意義。谷冀暉等[12]研究提出ⅠB2及ⅡA2期宮頸癌根治術加腹主動脈旁淋巴結切除術后復發率低、生成率高。腫瘤直徑>2cm宮頸癌Ⅰ期患者的保留生育功能是宮外擴散的高危因素，且術后復發率明顯增高[13]。NCCN指南曾將ⅠB1期保留生育功能手術指征為腫瘤直徑<4cm，在臨床實踐發現術復發率高，又將手術指征設定為<2cm。早期子宮頸癌患者行陰式子宮頸廣泛性切除術(VRT)，腫瘤>2cm的復發率顯著增高。近來研究發現 HPV 不但與患者的發病相關，而且與患者的療效及預后相關。國內學者研究發現早期宮頸癌采取腹腔鏡下廣泛子宮切除和盆腔淋巴結清掃術可有效抑制HPV亞型表達，術后隨訪5年，復發率、轉移率和生存率與經腹組比較均低，有統計學意義(P<0.05)。早期巨塊型宮頸癌或局部晚期(ⅠB2～ⅡB期)的術前輔助化療(靜脈化療、子宮動脈化療等)術后不同輔助治療可能對患者的預后、復發有一定的影響，目前國內外許多的醫學研究正在研究過程中。

2 分子生物學因素

近年來，醫學研究發現早期宮頸癌的復發與宮頸組織中蛋白、基因表達有關。 Dingjun Zhu等研究E6-HPV16或E7-HPV16促進MT1-MMP、MMP-2/9的活性,并有助于宮頸癌細胞轉移[14]。國內外文獻報道基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMPS)和抑制物(Tissu inhibitor of matrix，metalloproteinase，TIMPs)在宮頸癌中的表達情況進行研究，其中基質金屬蛋白酶及其抑制因子TIMPs是早期宮頸癌復發評估指標，在復發中起到何種機制尚需進一步研究。

最近研究顯示 lncRNA、微小 RNA 在預測宮頸癌預后、治療反應、復發、耐藥等方面有一定的潛在價值。CCHE1是一種lncRNA，在宮頸癌組織CCHE1高表達患者，OS和RFS均低于CCHE1 低表達患者[15]。有研究顯示，在早期宮頸癌陽性淋巴結中miR-492高表達，金屬蛋白酶組織抑制劑2(TIMP2)是它的直接和功能性靶標。Liu M 等[16]研究104例FIGOⅡB～ⅢB宮頸癌患者，miR-492/TIMP2/MMP10軸是宮頸癌異常細胞遷移的分子機制，復發轉移過程中發揮著重要作用。

近幾年國內外學者在基因方面研究發現，Twist、Snail和YB-1 基因在早期宮頸癌(Ⅰ～Ⅱa)組織和血漿中表達上調，表達水平高低，與腫瘤細胞侵襲性有關，高表達與早期宮頸癌術后復發密切相關[17]。早期宮頸癌的復發與宮頸組織中蛋白、基因表達相關性是目前研究方向，未來更好改善患者預后，采取分子水平預測、靶向治療及基因治療提高理論依據。

3 血紅蛋白

有研究者研究了貧血和腫瘤治療效果不佳之間的關系。腫瘤缺氧會引起血管生成、基因突變、抗癌細胞凋亡、抗化療和放療的自由基等，導致腫瘤生長和耐受放、化療。Soyi Lim等[18]對387例早期宮頸癌(ⅠB1～ⅡA)采取根治性子宮切除及淋巴結清掃術，評估術前貧血與臨床預后關系，總生存期與貧血嚴重相關，但術后復發與術前貧血無相關性，術前糾正貧血不影響生存。術前貧血不是早期宮頸癌患者生存的獨立預后因素，但與預后不良有關，需要進一步大樣本研究。

4 D-二聚體

D-二聚體(D-dimer，D-D) 是交聯纖維蛋白水解后的特異性降解產物。首先有研究者發現在乳腺癌，肺癌和結腸癌血漿中D-二聚體升高與預后有一定關系。2015年Sakurai M研究134例Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌術前血漿D-二聚體(≥2.0μg/ml)是不良預后因素，5年生成率隨D-D增加而降低。近年有國內學者進行前瞻性研究報道165例術前血漿 D-二聚體與早期宮頸癌術后復發相關性，術前血漿D-D≥0.5mg/L是影響術后復發的危險因素，術前血漿D-二聚體≥0.5mg/L組術后復發生存率顯著高于正常組(D-二聚體<0.5mg/L)[19]。目前D-二聚體與早期宮頸癌復發相關性是近期研究熱點，但沒有形成共識，需要大樣本進一步研究。

5 小結

早期宮頸癌采取手術、放療和/或化療治療后，復發是最關心問題，近幾年國內外關于復發的相關因素研究較多，比較認同多因素共同作用的結果。美國NCCN指南對早期宮頸鱗癌和腺癌(特殊類型除外)給出明確指導性治療方案，中高危復發因素(如腫瘤大小、浸潤深度、脈管侵犯、切緣陽性、宮旁陽性及淋巴結轉移)術后給予相應輔助處理意見，基于大量臨床實驗證據。其他相關因素與術后復發有關聯，多數基于回顧性研究，缺乏大量數據、多中心、前瞻性研究，可靠性值得商榷。目前分子生物學層面的相關表達缺乏特異性，是未來研究方向，可能為患者提供更好的個性化治療。