PET/CT在非小細胞肺癌淋巴結轉移診斷中的研究進展

黃穎，程剛

(重慶醫科大學附屬第一醫院核醫學科，重慶 400042)

肺癌是全球發病率與死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。其中，非小細胞肺癌是主要的病理類型，占肺癌的80%～85%[2-3]。根據TNM分期，只有早期(Ⅰ、Ⅱ期)或無縱隔淋巴結轉移的ⅢA期非小細胞肺癌患者有行根治性手術的指征，如果出現雙側肺門及縱隔淋巴結轉移應考慮非手術治療，因此準確的淋巴結分期對于可以從手術或多模式治療中獲益的患者至關重要。目前，臨床主要依靠CT以淋巴結密度、短徑超過1 cm或增強掃描明顯強化來診斷淋巴結轉移，但炎性淋巴結也能增大或強化，另外短徑<1 cm或未強化的淋巴結亦可能存在轉移。正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)/CT具有解剖與功能顯像的優勢，既能夠顯示病灶的大小、形態、密度等，也能提供其代謝功能狀態，已成為肺癌TNM分期有效、無創的影像檢查手段。有研究證實，與平掃或增強CT相比，PET/CT診斷淋巴結轉移的準確性更高[4-5]。現就PET/CT半定量參數、原發灶與淋巴結轉移的關系、不同顯像劑以及不同技術聯合診斷非小細胞肺癌淋巴結轉移的研究進展予以綜述。

1 半定量參數

18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET/CT能反映腫瘤細胞的葡萄糖代謝，對大多惡性腫瘤具有較高的鑒別診斷價值。最大標準攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)是PET/CT診斷最常用的半定量指標，表示病灶最大的攝取值，其在非小細胞肺癌淋巴結診斷方面具有較好的診斷效能。目前常以淋巴結SUVmax>2.5作為閾值診斷淋巴結轉移，其靈敏度和特異度分別為71%、89%[6]。但SUVmax受多種因素影響，如體重、血糖、設備類型等，且有研究發現其他SUVmax也有較高的診斷價值，所以將SUVmax>2.5作為診斷標準仍存在爭議[7-8]。有學者認為，將不同的病灶或組織作為參照物可以消除上述因素影響和標準化SUVmax[9]。其中，將淋巴結SUVmax與原發灶SUVmax比值作為標準進行的研究較多，其靈敏度可達90%～94%[10]，且更能區分出較低SUVmax原發灶中的轉移淋巴結[11]。Kuo等[12]發現，淋巴結SUVmax/主動脈平均標準攝取值及淋巴結SUVmax/肝臟平均標準攝取值診斷淋巴結轉移優于單一的淋巴結SUVmax。另一方面，變異系數可以評估FDG攝取的異質性，提示病灶FDG攝取的差異。它由標準攝取值(standardized uptake value，SUV)標準差與平均標準攝取值的比值計算得出。有研究發現，轉移淋巴結的變異系數明顯高于FDG攝取陽性的炎性淋巴結，且在診斷淋巴結轉移時，變異系數較SUVmax有更高的準確度[13]。

因此，SUVmax仍是檢測淋巴結轉移的一個有價值的預測指標，新半定量指標雖然為研究提供了新的分析與維度，但還需進一步論證。

2 原發灶代謝參數與淋巴結轉移的關系

肺癌淋巴結轉移是一個復雜的病理生理過程，隨著肺癌原發灶生長，腫瘤新生血管生成，腫瘤細胞通過淋巴管侵入淋巴結發生轉移。一項多中心研究發現，淋巴管侵犯、淋巴結轉移與肺癌原發灶的代謝水平相關，并認為原發灶的18F-FDG攝取是淋巴結轉移的獨立預測因子，說明肺癌原發灶的生物學特征與淋巴結有密切關系[14]。有研究提出，原發灶SUVmax、大小是淋巴結轉移的危險因素，即SUVmax越高、原發灶越大，淋巴結轉移的發生率越高[15-18]。其中，原發灶代謝參數對于隱匿性淋巴結轉移有較高的診斷價值，隱匿性淋巴結轉移是指PET/CT未發現淋巴結有任何攝取，而手術病理證實為轉移淋巴結，對于這部分隱匿性淋巴結轉移患者，通過評估原發灶的參數來預測淋巴結轉移更有意義。Miyasaka等[19]對265例淋巴結陰性患者進行分析發現，原發灶SUVmax是隱匿性淋巴結轉移的獨立預測因子，當原發灶的SUVmax分別為3、5、7時，淋巴結轉移率逐漸升高；當SUVmax≥10時，41%的患者發生隱匿性淋巴結轉移。可見當原發灶SUVmax較大時，即使PET/CT未發現異常攝取的淋巴結，也可能提示有淋巴結轉移。

然而，原發灶SUVmax僅代表腫瘤單一的數值，并不能全面反映整個腫瘤的代謝，為了彌補這一缺陷，一些基于體積的代謝參數已經應用于非小細胞肺癌，如腫瘤代謝體積和總病灶糖酵解。其中，腫瘤代謝體積是根據SUVmax閾值來自動勾畫腫瘤的體積，勾畫方式一般有兩種：①以SUVmax=2.5作為閾值勾畫體積，②以40%SUVmax為閾值。總病灶糖酵解則是平均標準攝取值和腫瘤代謝體積的乘積，代表整個腫瘤體積的糖酵解總量。它們更能體現腫瘤的代謝負荷情況。研究發現，腫瘤代謝體積、總病灶糖酵解可能是較原發灶SUVmax能更好預測淋巴結轉移的參數[20-22]。另有研究對SUVmax、腫瘤代謝體積和總病灶糖酵解的診斷效能進行比較發現，總病灶糖酵解顯示出更高的診斷效能，如一些體積較大的腫瘤發生壞死時，腫瘤代謝體積雖然變小，但由于未壞死的區域代謝較高，從而總病灶糖酵解較高；或腫瘤代謝體積較小，但原發灶代謝較高使得總病灶糖酵解較高，所以總病灶糖酵解更能體現腫瘤的生物學特征[23-24]。相反，在隱匿性淋巴結轉移診斷中，原發灶的腫瘤代謝體積顯示出較其他PET/CT參數更好的預測價值[25]。

可見，原發灶代謝參數可以一定程度地預測淋巴結轉移，從而進一步為非小細胞肺癌淋巴結分期危險分層，但目前沒有統一標準的體積勾畫方法，仍需進一步探索。

3 PET/CT顯像劑

18F-FDG是臨床常用的葡萄糖代謝顯像劑，但FDG攝取增加并不是腫瘤的特異性表現，除葡萄糖代謝外，對腫瘤生物學其他方面的評估可能更有助于體現腫瘤的特征。11C-硫代胸苷是參與DNA合成的細胞增殖顯像劑，其與18F-FDG最大的成像區別在于呈現較低的縱隔背景，這意味著能更清楚地顯示淋巴結的攝取情況。Minamimoto等[26]發現在非小細胞肺癌中，無論是以患者或淋巴結為單位，11C-硫代胸苷對淋巴結分期的敏感性均高于FDG。此外，與淋巴結FDG攝取陰性的患者相比，淋巴結硫代胸苷攝取陽性的患者更容易出現擴散或復發[26]。18F-氟代胸苷是另一種代表細胞增殖的顯像劑，它只在處于S期的細胞中累積，一般在腫瘤中累積較少，其在腫瘤細胞中的攝取與非小細胞肺癌中組織病理的Ki-67表達直接相關[27-28]。18F-氟代胸苷是一種較18F-FDG更具特異性的腫瘤示蹤劑，其在原發腫瘤的檢測中可顯示出較高的敏感性。但18F-氟代胸苷的主要作用為評價治療反應，其在診斷淋巴結分期方面與FDG無明顯差別[29]。

血管生成是腫瘤增殖、轉移的重要基礎，而PET中放射性核素標記的配體(酪氨酸激酶受體、基質金屬蛋白酶及整合素)對人體內新生血管生成有重要作用。整合素作為細胞黏附分子家族成員，能調控細胞的增殖、黏附、凋亡，介導組織的血管生成。其中，αvβ3整合素是整合素家族中研究最廣泛的成像靶點，它通過配體上的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽序列與多種細胞外基質分子結合，αvβ3在正常細胞和靜止血管細胞中不表達，在血管生成的腫瘤內皮細胞中因表達上調而被廣泛研究，是目前血管功能成像中研究最深入的顯像劑。目前，18F-AlF-NOTA-PRGD2(18F-Alfatide)因合成簡便已成功用于腫瘤內新生血管功能成像中。在一項小樣本研究中，18F-Alfatide在非小細胞肺癌淋巴結分期中顯示出高靈敏度(83.9%～100%)、特異度(78.6%～96.7%)和準確度(81.7%～96.9%)[30]。因此，需進一步大樣本驗證18F-Alfatide PET/CT顯像在非小細胞肺癌患者中診斷轉移性淋巴結的潛在價值。

4 PET/CT與其他診斷技術的聯合應用

4.1聯合雙時相顯像、地塞米松 基于惡性病變的FDG攝取在數小時后增加，而良性病變攝取穩定或降低的原理，雙時相顯像可能有鑒別惡性、炎癥病灶的潛力；同時在雙時相掃描中，延遲期縱隔背景FDG攝取減少，轉移淋巴結的FDG攝取增加，從而提高診斷陽性率[31]。基于上述理論，有研究提出儲留指數(retention index，RI)能增加診斷轉移淋巴結的準確率，優于早期及延遲期顯像，其中RI=(SUV延遲-SUV常規)/ SUV常規×100%[32]。但在許多情況下，雙時相顯像并沒有產生令人滿意的結果。一項研究定義了一個U=RI SUVmax(淋巴結)/RI SUVmax(原發灶)的公式，結果顯示在雙時相顯像分析中，半定量分析較視覺分析準確度更高，但低于單時相成像[33]。有薈萃分析發現，單時相較雙時相能更準確地發現縱隔淋巴結轉移[34]。眾所周知，糖皮質激素可以抑制炎癥反應。有研究期望通過地塞米松抑制假陽性淋巴結，然而地塞米松抑制僅將21%的假陽性淋巴結轉為真陰性，故認為常規8 mg劑量地塞米松不能有效抑制假陽性結果[35]。因此，希望通過增加劑量使地塞米松對假陽性淋巴結有更明顯的抑制作用。且對于假陽性淋巴結，地塞米松抑制時掃描的SUVmax更低，說明口服地塞米松可以減少淋巴結的FDG攝取，但需進一步驗證。

4.2聯合磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) PET/MRI是評估腫瘤的新興技術，雖然MRI有更好的軟組織分辨率，但在淋巴結分期方面MRI與PET/CT相當[36]。從可行性來講，PET/MRI花費的時間較長，有較多禁忌證，所以PET/CT更適用于非小細胞肺癌淋巴結分期診斷。而隨著技術的快速發展，磁共振彌散加權成像發展成為檢測非小細胞肺癌轉移淋巴結的另一種MRI技術。如回波平面成像、多通道線圈和平行成像等多種序列，使得磁共振彌散加權成像能夠應用于易出現運動偽影的解剖區域，如縱隔。Ohno等[37]開發了一種基于快速自旋回波序列的新型磁共振彌散加權成像序列，結果顯示快速自旋回波序列-磁共振彌散加權成像進行淋巴結分期評估的敏感性和準確性明顯高于回波平面成像-磁共振彌散加權成像。因此，若能將快速自旋回波序列-磁共振彌散加權成像序列應用于PET/MRI中，將展示出更出色的淋巴結診斷效果，這需要更多的研究證實。

4.3聯合影像組學與機器學習模型 由于醫學圖像包含的信息較肉眼能觀察的要多，所以提取影像學特征來表示腫瘤的異質性越來越受關注，而影像組學就是假設提取的醫學影像特征與腫瘤表型存在關系，通過圖像處理技術將肉眼觀察不到的病灶紋理特征提取出來經過計算機對特征進行統計或建模等輔助影像分析[38]。常用的紋理分析方法為統計法，共分為一階、二階和高階3個等級，分別描述腫瘤的整體、區域和局部紋理特征[39]。其中，一階是指圖像體素整體強度分布，不考慮空間分布，一般以直方圖形式描述。Lee等[40]將淋巴結SUVmax、短徑以及基于CT直方圖的平均CT值與組織病理學進行相關分析，發現SUVmax聯合淋巴結密度特征進一步提高了轉移淋巴結的診斷效能。而二階及高階是以空間矩陣基礎，顯示體素分布與空間的關系。如PET和CT圖像的多維紋理參數(角二階矩、對比度、相關性、逆差分矩等)對良惡性淋巴結有潛在的診斷價值[41]。目前，應用于淋巴結轉移診斷的PET/CT影像組學較少，且在特征計算、診斷和方法學報告方面缺乏標準化，所以PET/CT影像組學仍存在許多技術挑戰[42]。

此外，使用相關機器學習模型對PET/CT影像特征進行優化、學習分析，也在診斷淋巴結轉移方面具有巨大潛力。目前，常用的經典機器學習方法包括隨機森林、支持向量機、自適應增強和人工神經網絡。其中，人工神經網絡是一種通過模擬大腦神經元傳遞信息而構建的模型，其模擬人腦對復雜信息的處理模式，具有高容錯性、智能性等特征[43]。Toney和Vesselle[44]將淋巴結、原發灶兩者的大小和SUV納入訓練集學習，最終通過人工神經網絡在99.2%病例中正確地預測了淋巴結分期，而人工閱片的淋巴結分期僅為72.4%。同時在分辨N0、N1與N2、N3這兩組直接影響患者是否手術的淋巴結分期中，人工神經網絡的準確率為99.2%，而人工閱片的準確率為92.2%。深度學習方法的出現大大提高了淋巴結轉移預測的準確性，其中卷積神經網絡是常用的深度學習模型之一。有學者比較了上述4種經典機器學習方法與卷積神經網絡對淋巴結轉移的診斷。他們分別使用這5種方法評估了168例患者的1 397枚淋巴結，結果顯示，卷積神經網絡與最佳經典方法診斷效能相當，但與醫師人工閱片相比，這5種機器學習方法均有更高的敏感性[45]。同時，經典學習方法需要對病灶進行檢測和分割，而卷積神經網絡簡化了分析程序。但由于樣本量不大，這些模型仍不能應用于臨床，今后需通過多中心研究，獲取足夠紋理分析的樣本，進行數據的歸一化處理后對大樣本數據建模分析。

5 小 結

PET/CT在非小細胞肺癌淋巴結分期中展示出極大的優勢和潛力。而SUVmax仍是一個診斷非小細胞肺癌淋巴結分期有價值的指標；同時，原發灶的代謝參數也能夠有效預測淋巴結轉移，特別是在隱匿性淋巴結轉移中有較高的價值。目前，新的參數、顯像劑、技術正大量應用于非小細胞肺癌淋巴結轉移診斷中，但雙時相顯像、地塞米松能否提高淋巴結轉移的診斷率意見尚未統一。未來，依賴于計算機輔助設計的影像組學與機器學習模型將推動PET/CT診斷向更精準的發展方向，從而為治療方案的選擇及預后評估提供準確依據。