青年缺血性腦卒中的危險因素

郭文婷，陳圓圓，范禎禎，蔡宏斌，葛朝明

(蘭州大學第二醫院神經內科，蘭州 730030)

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常見的腦卒中類型，約占我國腦卒中的70%[1]。青年缺血性腦卒中指18～45歲人群發生的缺血性腦卒中，占所有腦卒中的10%～14%[2-3]。據報道，全世界每年有超過200萬的年輕人發生AIS，且患病人數不斷增多、發病率不斷升高[4]。1985—2011年，全球青年缺血性腦卒中的發病率升高了40%[5]。青年缺血性腦卒中的危險因素及病因構成與老年缺血性腦卒中存在很大差異。老年缺血性腦卒中的少見病因卻是青年缺血性腦卒中的常見原因，但目前關于缺血性腦卒中的研究仍主要針對老年缺血性腦卒中，青年缺血性腦卒中的危險因素篩查和治療方案選擇均需要參考老年缺血性腦卒中的相關指南，缺乏特異性，故仍需進一步對青年缺血性腦卒中進行研究。青年缺血性腦卒中患者的勞動能力顯著降低，給家庭和社會造成很大影響，因此青年缺血性腦卒中已成為腦卒中診治預防工作的重點。現結合近年來的最新流行病學數據和相關研究對青年缺血性腦卒中的危險因素予以綜述。

1 傳統血管危險因素

傳統血管危險因素是腦卒中的首要致病因素。研究表明，在全球范圍內，80%～90%的腦卒中危險因素為可調整因素，包括行為因素(吸煙、飲酒、高鈉飲食和體力活動不足)、代謝因素(高血壓、高體質指數、高空腹血糖、高總膽固醇、高同型半胱氨酸、低腎小球濾過率)和環境因素(空氣污染)。除二手煙和燃燒固體燃料造成的腦卒中減少外，其他幾乎所有的腦卒中個體危險因素均增加[4]。其中低收入和中等收入國家的腦卒中負擔有顯著增加的趨勢，而高收入國家顯著減少，因此中低收入國家的腦卒中防控工作十分嚴峻[4，6]。

青年缺血性腦卒中是腦卒中的特殊類型，傳統腦卒中危險因素占青年缺血性腦卒中病因的80%，其中高血壓占4%～11%、高膽固醇血癥占12%～21%、糖尿病占4%～7%、吸煙占5%～16%、肥胖占4%～9%[7-8]。與老年缺血性腦卒中相比，吸煙、腰臀比、酒精攝入量和心理社會因素等危險因素造成青年缺血性腦卒中的風險更高。常見的傳統血管危險因素可導致年輕人群的早發性動脈粥樣硬化性改變，參與腦卒中的發生發展。因此需要盡早發現、積極改善，并以此為依據在人群中普及推廣針對此類傳統危險因素的一級預防[8]。

2 心源性栓塞

心源性腦卒中約占青年缺血性腦卒中病因的1/3[9]。目前比較明確且常見的原因是心房顫動和卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)。心房顫動引起的青年缺血性腦卒中約占所有心源性栓塞病因的50%，主要應用CHA2DS2-VASc評分及HAS-BLED評分綜合評估心房顫動患者的腦卒中和出血發生風險，指導臨床抗凝治療[10]。PFO的人群檢出率為25%，但青年缺血性腦卒中患者PFO的檢出率高達50%[10]。對隱源性腦卒中和PFO患者的研究表明，與僅接受抗血小板治療患者相比，接受PFO封堵術聯合抗血小板治療患者的腦卒中復發風險降低，故可考慮對隱源性腦卒中和復發性PFO相關腦卒中高風險患者行PFO封堵術[10-12]。

未確定來源的栓塞性腦卒中(embolic stroke of undetermined source，ESUS)指無動脈病變，且無心源性栓子的確切臨床證據，但影像學表現類似腦栓塞的腦卒中。ESUS占青年缺血性腦卒中的9%～25%，此類患者的治療目前尚無定論，正在進行的大型隨機對照試驗(RE-SPECT ESUS[NCT02239120]和ATTICUS [NCT02427126])將可能提供相應的臨床診療依據[7]。

3 頸動脈夾層

頸動脈夾層(cervical artery dissection，CAD)是指頸動脈在某些危險因素(如高血壓、頸部創傷、近期感染等)的作用下發生內膜局部撕裂，導致血管壁內血腫形成，可表現為血管的狹窄閉塞，還可形成動脈瘤樣改變甚至破裂出血，其發生率較低，但仍是青年缺血性腦卒中的重要病因。45歲以下人群CAD的發病率高達8%～25%[13]。數字減影血管造影是診斷動脈夾層的金標準。由于缺乏關于CAD引起缺血性腦卒中的不同治療方案有效性及安全性的大樣本隨機對照研究，故尚無明確的最佳治療方案。因此，目前急性期靜脈溶栓、抗血小板、抗凝以及血管內治療等方法尚不統一。

AIS發病4.5 h以內的靜脈溶栓是治療AIS的有效方法，動脈夾層所致AIS不是溶栓的禁忌證，但尚缺乏此類患者溶栓治療安全性及有效性的依據，溶栓治療的獲益情況和出血風險尚不明確，臨床治療仍需謹慎[13]。腦卒中發生后最初幾個月，需要進行抗栓治療以預防CAD相關腦卒中的復發，但具體抗凝藥物或抗血小板藥物的選擇和療程尚需進一步研究的確定。CADISS研究顯示，抗凝藥物和抗血小板藥物治療CAD腦卒中復發的療效無明顯差異，但該研究樣本量較少，可能存在選擇偏倚等影響[14]。目前正在進行的比較抗血小板藥物和口服抗凝藥物治療CAD療效的臨床試驗(NCT02046460)，結合患者腦部磁共振成像所示缺血性腦卒中病灶和臨床腦卒中癥狀綜合評估AIS患者CAD相關腦卒中復發的可能，將為CAD相關腦卒中患者的治療藥物選擇提供新的證據[7]。對藥物治療無效CAD相關腦卒中患者，可考慮血管內介入或手術等方法治療腦卒中[13]。

4 遺傳危險因素

遺傳危險因素是腦卒中的少見病因，但在青年缺血性腦卒中患者中較常見。據報道，單基因遺傳危險因素可引起將近7%年輕人的腦卒中發作，伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和腦卒中樣發作相對多見，而Fabry病較少見，發病率不足1%[15-16]。臨床上，若出現伴有嚴重融合性白質高信號而無任何血管危險因素的腦卒中反復發作時，應懷疑遺傳因素介導的腦小血管病性腦卒中[7]，但患者的臨床癥狀、體征和影像學表現均無特異性，故應積極探索其遺傳原因。

首次全基因組關聯研究發現，PHACTR1基因內含子中的常見遺傳變異與CAD和纖維肌性發育不良的風險增加有關[17]。大型國際合作項目(全基因組關聯研究80)明確了與單基因腦卒中相關的常見風險變異和基因(如COL41A基因)，并對腦卒中的潛在生物學途徑進行了闡述[18]。目前青年缺血性腦卒中的全基因組關聯研究尚處于起步階段，既往研究在HABP2基因附近發現了一個全基因組關聯信號，該信號編碼一種調節凝血、纖維蛋白溶解和炎癥通路的絲氨酸蛋白酶，在青年缺血性腦卒中患者中呈高濃度表達[19]。隨著新一代測序技術的發展和應用，更多導致單基因腦卒中的潛在有害基因突變被發現[20]。遺傳風險因素僅作為導致腦卒中的易感因素之一，由于遺傳代謝性病變的患病率較低，確診成本卻較高，故無提示性臨床表現時，不進行常規系統篩查。

5 血液系統危險因素

約4%的青年缺血性腦卒中由血液系統異常引起[21]。青年缺血性腦卒中患者抗磷脂抗體綜合征的陽性率較高，抗磷脂抗體綜合征可通過炎癥和免疫機制促進動脈粥樣硬化進展，最終導致腦卒中。多種引起血液高凝狀態的疾病(如紅細胞增多癥、血小板增多癥、慢性彌散性血管內凝血、血小板減少性紫癜、陣發性睡眠性血紅蛋白尿以及蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ等抗凝物質缺乏)均可導致腦卒中發生[10，21-22]；妊娠期和產褥期(特別是妊娠3個月到產后6周)，缺血性腦卒中的患病風險增加，可能與生理性高凝狀態、圍生期心肌病、產后腦血管病(部分可逆性腦血管收縮綜合征)、羊水栓塞、妊娠期高血壓疾病(如子癇)等有關；此外，口服避孕藥影響糖及脂肪代謝造成代謝紊亂，引發血液高凝狀態，亦可導致腦卒中發生[22]。血液系統病變導致腦卒中的發病機制復雜，目前血液系統疾病與AIS的關系尚未明確，仍需要進一步的深入研究。

6 其他危險因素

6.1惡性腫瘤 惡性腫瘤相關性腦梗死指合并惡性腫瘤的無明確腦卒中危險因素的腦梗死[23]。Aarnio等[24]對1 002例15～49歲青年缺血性腦卒中患者的前瞻性研究顯示，8%為惡性腫瘤，其中4%為腦卒中前惡性腫瘤，腦卒中前惡性腫瘤發展為腦卒中的平均中位時間為4.9年(1.0～9.5年)；其余4%為腦卒中后惡性腫瘤，腦卒中發展為腦卒中后惡性腫瘤的平均中位時間為6.7年(2.7～10.9年)；隨訪過程中，41例患者死亡。對178 962例15～39歲惡性腫瘤幸存者的大型隊列研究(TYACSS研究)顯示，惡性腫瘤后缺血性腦卒中的發生風險明顯升高，且以中樞神經系統腫瘤、頭頸腫瘤和白血病為主[25]。由此可見，惡性腫瘤與無明確危險因素的青年缺血性腦卒中的發生及預后密切相關，其病理生理機制可能是腫瘤直接壓迫顱內血管導致管腔狹窄閉塞、惡性腫瘤引起血液高凝狀態以及放療、化療或激素剝奪治療導致相關性腦卒中等[7]。目前的腦卒中指南尚無關于青年缺血性腦卒中隱匿性惡性腫瘤篩查的具體意見，仍需進一步研究。

6.2偏頭痛 2013年國際頭痛協會提出，伴有對應腦功能區影像學梗死病灶，且無法用其他原因解釋的典型先兆性(≥60 min)偏頭痛發作即可診斷為偏頭痛性腦梗死[26]。目前，皮質擴散抑制是偏頭痛引發青年缺血性腦卒中較被認可的機制，但偏頭痛與腦卒中的關系尚有爭議。Mahmoud等[27]納入 1 152 407 例患者的薈萃分析顯示，先兆性偏頭痛患者發生缺血性腦卒中的風險增加。Adelborg等[28]的隊列研究顯示，偏頭痛患者缺血性腦卒中的發生風險升高，但與先兆癥狀無關。一項納入8 635例雙胞胎偏頭痛患者的研究顯示，偏頭痛并不能明顯增加腦卒中的患病風險；先兆性偏頭痛患者的腦卒中風險略有增加，當調整混雜因素后，腦卒中患病風險無增加[29]。因此，偏頭痛或先兆性偏頭痛是否為腦卒中的高危因素尚需進一步的前瞻性隊列研究明確。

6.3睡眠呼吸紊亂(sleep-disordered breathing，SDB) 腦卒中患者常伴有SDB，SDB既是腦卒中的危險因素也是腦卒中的結果，可影響腦卒中患者的恢復和結局[30]。Hermann和Bassetti[30]的薈萃分析發現，約72%的缺血性腦卒中患者和38%的短暫性腦缺血發作患者存在SBD[31]。Yaggi等[32]對1 022例入住睡眠實驗室SDB患者的研究顯示，調整血管危險因素后，SDB(睡眠呼吸暫停低通氣指數≥5次/h)與腦卒中、短暫性腦缺血發作以及隨訪6年患者死亡率的增加密切相關。綜上所述，SDB是獨立的腦卒中預測因子，隨著SDB患者睡眠呼吸暫停低通氣指數的增加，腦卒中風險亦升高[30，33]。

6.4非法藥物和精神活性藥物的使用 近10年來，非法藥物及精神活性藥物的使用量大幅增加，在此類藥物濫用流行率較高的地區，已成為青年缺血性腦卒中的常見原因[34]。大多數藥物引起腦卒中的機制仍不清楚，可能與血流動力學改變及免疫機制相關。其中，精神運動興奮劑(如安非他明和可卡因)的濫用較常見，可導致腦血管痙攣、心律失常，參與腦卒中的發生發展；阿片類藥物、擬精神活性藥物和大麻等較少見[7，34]。因此，對無明顯原因的青年缺血性腦卒中患者，應進行非法藥物和精神活性藥物的毒理學篩查，并結合詳盡的病史信息或唾液和血液檢查明確病因。

6.5其他非動脈粥樣硬化性血管病 煙霧病或煙霧綜合征均表現為雙側頸內動脈末段、前循環動脈起始段的狹窄或閉塞，伴有顱底異常血管網，腦血管造影是其診斷金標準，目前尚無確切有效的治療藥物。對此類缺血性腦卒中患者可行抗血小板治療，但長期服用阿司匹林等抗血小板藥物可使患者出血轉化風險增加，因此顱內外血管重建仍是煙霧病或煙霧綜合征的主要治療方法，應在患者病情穩定后盡早手術治療[35]。

纖維肌性發育不良是一種少見的原因不明的非炎癥性非動脈硬化性節段性多灶性動脈疾病，年輕人多見，主要累及全身中等動脈，可引起動脈狹窄和閉塞、動脈瘤、動脈夾層分離，導致腦卒中發生[36]。原發性中樞神經系統血管炎是腦卒中的罕見病因，屬于免疫炎性疾病，迄今為止，全世界僅報道了500余例原發性中樞神經系統血管炎，該病對激素治療敏感，因此確診后應盡早啟動激素治療[37]。

7 小 結

青年缺血性腦卒中發病率逐年遞增，由傳統血管危險因素造成的疾病負擔(不良行為因素、代謝因素集群和環境因素)仍居首位，對此類危險因素的預防仍是青年缺血性腦卒中的干預重點；少見的老年缺血性腦卒中危險因素(CAD、煙霧病、遺傳風險因素等)卻是較常見的青年缺血性腦卒中的病因，但部分危險因素(如偏頭痛及血液系統異常)與缺血性腦卒中的關聯性尚存在爭議，具體機制亦不明確，需要開展大規模隊列研究進行驗證；此外，約1/3隱源性腦卒中病例的病因診斷尚不明確，對此類患者的病因學研究亦十分重要。目前，多參考老年缺血性腦卒中相關指南治療青年缺血性腦卒中，對青年缺血性腦卒中危險人群的一級和二級預防相關研究尚不完善，期待相關研究的完善對逆轉青年缺血性腦卒中的發病趨勢、降低腦卒中后傷殘率、緩解疾病造成的社會經濟負擔起積極作用。