母體中多肽與子癇前期相關性的研究進展

黃金，賈瑞喆

(南京醫科大學附屬婦產醫院 南京市婦幼保健院婦產科，南京 210004)

子癇前期是妊娠期特有疾病，其特征為妊娠20周后新發高血壓伴蛋白尿，隨著病情發展，患者可能出現心血管功能障礙、肝腎衰竭等多器官功能障礙[1]。隨著研究的增多，有學者認為子癇前期是由胎盤發育不良、滋養細胞侵襲不足等引起胎盤缺血缺氧導致[2]，但確切病因至今仍不清楚，這也導致了有效診斷、治療方面的缺失。傳統子癇前期的診斷方法包括監測血壓和24 h蛋白尿等，而胎盤娩出是治療的唯一有效方法，但這些方法在實際應用中并不令人滿意[3]。一種由氨基酸組成、幾乎參與了所有生理活動的新型聚合物，被稱為肽[4]。多數低分子肽是前體蛋白的某個片段，這反映了分子發病機制中蛋白質相互作用的過程。隨著技術的發展，越來越多的肽在疾病發展過程中作為生物標志物應用于臨床。如B型腦鈉肽及B型N端腦鈉肽原是心力衰竭診斷和預后的金標準[5]。隨著近幾年多肽組學研究熱度的增加，不少學者開始對子癇前期相關肽進行研究。有研究發現，多肽在子癇前期及正常孕婦的羊水和血清中呈現差異表達[6-7]，這說明多肽可能對子癇前期發展產生影響?，F就母體中多肽與子癇前期相關性的研究進展予以綜述。

1 孕婦外周血中的多肽對子癇前期的作用

1.1孕婦外周血中的多肽與子癇前期的病理生理 雖然多肽與子癇前期發生、發展關系的研究結果各不相同，存在一些爭議，但人們普遍認為促血管生成和抗血管生成的不平衡與子癇前期的發生、發展密切相關[8]。早在2013年就有學者提出，抗血管生成因子可能與甲狀腺素蛋白聚集相關的子癇前期病理特征相關[9]。Ali等[10]的研究顯示，與對照者相比，子癇前期婦女胎盤中的胎盤生長因子表達顯著減少，而血管內皮生長因子和缺氧誘導因子-1α表達增多，由此認為，從胎盤釋放的血管內皮生長因子和其他血管生成因子導致或加重母體的炎癥反應及內皮細胞的活化，從而引起子癇前期。然而一項研究表明，子癇前期婦女胎盤中的胎盤生長因子和血管內皮生長因子較對照者顯著減少[11]。雖然對于這些生物標志物的研究結果各不相同，但大多數學者一致認為，可溶性fms樣酪氨酸激酶/胎盤生長因子對診斷子癇前期是具有一定作用[12-13]，而在隨后多年的研究中并未再發現較兩者比值更具代表性的診斷標志物。此外研究發現，對于妊娠22～24周的孕婦，單獨檢查孕婦血清中的胎盤生長因子水平可用來預測早發型先兆子癇[14]。無論研究的結果是否完全一致，血管內皮生長因子和胎盤生長因子及其受體之間的平衡對于子癇前期的發生、發展至關重要。但它們是通過何種機制導致子癇前期的發生、發展，可能需要后續更多更嚴謹的細胞實驗、動物實驗甚至臨床隊列研究來證明。

1.2孕婦外周血中的多肽對子癇前期的預測作用 血清中含有各種豐富的化學成分，這些物質對于機體達到生理平衡至關重要。臨床上，常通過檢測血清中的成分，觀察機體的健康情況。因此，對子癇前期婦女與正常婦女血清成分的研究引起了部分研究者的興趣。Kedia等[15]研究發現，子癇前期婦女血清中的胸腺素B4肽水平較正常孕婦降低，且胸腺素B4肽的下調可能與缺氧有關。這一發現促使大家對多肽對子癇前期的作用更加關注。Dai等[7]對3例子癇前期患者和3例正常孕婦的血清進行了多肽組學的篩選測定，結果鑒定出了24種肽在兩組之間具有差異，其中21種上調肽被發現與膠原纖維和其他細胞外基質相關，而細胞外基質的變化對子癇前期的發生、發展至關重要，提示這些差異肽可能在子癇前期的發生、發展過程中起一定作用，它們在血清中的水平變化或許與子癇前期的發生、發展以及病情的嚴重程度相關。因此，對血清中篩選出來的多肽進行功能和機制的研究，或許可以發現對子癇前期具有特異性或靈敏性的預測因子，從而盡早地發現甚至診斷子癇前期。

子癇前期患者很重要的一個診斷標準為妊娠20周后新發生的高血壓，由于在正常妊娠期間孕婦的血液處于高凝狀態，故動脈和小動脈硬化狹窄，胎盤缺血、缺氧等均是子癇前期常見的病理表現[16]。因此，對于血壓等循環系統方面的研究一直是學者們關注的焦點。而AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是生物能量代謝調節的主要因子，存在于體內所有細胞中，低氧、缺血等均可以激活AMPK，引起細胞內能量失衡。已有研究證實，AMPK在缺氧條件下生成增多，并增加子宮動脈的血流量[17]。另有研究顯示，孕婦的血清AMPK水平與收縮壓和舒張壓呈正相關，而與分娩時的孕周和胎兒出生體重呈負相關；同時，該研究還提出，重度子癇前期患者的血清AMPK水平顯著高于健康孕婦，表明AMPK很可能是用于預測子癇前期的一種新生物標志物[18]。一項研究表明，AMPK激活劑5-氨基咪唑-4-甲酰胺-3-核糖核苷可以延緩高血壓的發展，并糾正血管生成不平衡[19]。這些研究均表明，AMPK可能是預測子癇前期發生、發展嚴重程度的生物標志物，但這些研究均沒有進一步進行病理生理機制以及臨床方面的研究，或許深入探索后，血清AMPK能成為治療子癇前期的一個重要生物靶點，從而給臨床治療帶來新希望。

腦鈉肽是由心臟產生的多肽激素，心臟超負荷時能增加心房腦鈉肽和B型腦鈉肽的排泄。Tihtonen 等[20]的一項研究顯示，與正常血壓或慢性高血壓的孕婦相比，子癇前期孕婦的腦鈉肽(N端心房腦鈉肽前體和N端B型腦鈉肽原)顯著水平升高，且腦鈉肽水平的升高與先兆子癇婦女的心臟高后負荷存在關系。這表明，高水平的腦鈉肽能夠反映由子癇前期產生的心臟高后負荷所致的心臟病理性改變。這一發現或許可以作為預測子癇前期婦女循環系統健康狀況的一個生物標志物，期待有關研究能進一步證實。

1.3孕婦外周血中的多肽對子癇前期的治療作用 外周血中的循環肽配體ELA(Elabela)是細胞運動的早期調節因子，在心臟細胞的遷移和發育中具有關鍵作用[21]。有學者研究發現，ELA在胎盤血管發育中也起重要作用，其能夠結合G蛋白偶聯受體——apelin受體，通過調節體液平衡、心肌收縮力、局部血流的動力以及血管的形成，從而調節產婦分娩過程中循環系統的變化[22]。腎臟是子癇前期中經常受損的器官，有嚙齒動物實驗證明，循環肽配體ELA能夠延緩高血壓的發生、發展，并保護腎臟中的正常細胞結構[23]。這種肽或許對子癇前期能起到治療作用，但仍缺乏進一步的研究證實。子癇前期缺乏有效的治療手段，現階段臨床上唯一有效的治療仍為胎盤的娩出，但這使得部分嚴重子癇前期患者在妊娠足月前由于病情發展嚴重而不得不提前終止妊娠。對具有治療前景的肽(如循環肽配體ELA)進行深入研究，或許可以改善子癇前期患者的相關癥狀，延長妊娠周期。

2 羊水中的多肽對子癇前期的作用

羊水是胎兒生長的直接環境，與母體和胎兒的健康狀態息息相關，對羊水的分析可以十分直觀地反映胎盤和羊膜腔的功能，也可以更準確地監測母體胎兒的健康狀況[24]。在臨床上，由于羊水較胎盤更易獲取，其較血液能更準確反映母體胎兒情況，故常將其用于更精確的母體胎兒疾病診斷。如臨床常通過羊水穿刺篩查確定唐氏綜合征的診斷[25]。

隨著多肽組學成為研究熱點，Qian等[6]收集了3例子癇前期患者的羊水和3例相匹配正常孕婦的羊水進行多肽組學的質譜鑒定，結果共鑒定出352種多肽，并發現23種多肽在兩組之間的表達差異有統計學意義，其中17種多肽上調，6種多肽下調。在鑒定出的差異性多肽的相關前體蛋白中，有一些已被證實對子癇前期的發病機制具有一定影響，其中最受關注的為前體蛋白Titin。Titin是一種巨大的肌節蛋白，與橫紋肌的彈性相關，因此在心肌疾病的發生、發展中起重要作用。有研究發現，Titin的某種同型未知蛋白N2BA-1在人胎兒的發育過程中占有優勢且具有特異性[26]。同樣在關于子癇前期的研究中發現，某些常用藥物可以通過調節Titin表達的相關反應軸來影響人滋養細胞的增殖和侵襲，如環孢素A作為臨床廣泛應用的預防器官移植排斥反應的有效免疫抑制劑，可以通過調節促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號調節激酶通路來誘導Titin的表達，從而改善人滋養細胞的增殖和侵襲[27]。妊娠期滋養細胞通過增殖、侵襲進入蛻膜和蛻膜血管中，使得胎兒獲取足夠的營養發育正常，而滋養細胞的增殖、侵襲不足可能導致子癇前期等一系列妊娠期疾病[28]。因此，與Titin相關的一系列發現似乎給子癇前期的研究帶來新思路。此后有學者對子癇前期人絨毛膜樣本的基因組學進行了對比研究，結果發現，與對照者相比，與Titin相關的信使RNA在子癇前期患者的絨毛膜中顯著增多；同時該研究還證實，與Titin相關的信使RNA是通過改變血管系統的彈性并重構血管系統來促進滋養細胞的侵襲作用的[29]。近年來，有關研究均支持與Titin相關的一系列成分可能是子癇前期發生、發展的特異性生物標志物，其中尤其值得關注的為前體蛋白Titin的某些肽段，它們或許可能存在生物活性，并能通過某些通路來調節Titin蛋白的表達，從而影響滋養細胞的侵襲作用，進而影響子癇前期的發生、發展。因此，這種多肽或許可以成為子癇前期新的預測、診斷甚至是治療的一個靶標。

3 胎盤中的多肽對子癇前期的潛在作用

胎盤是妊娠期間形成的特殊器官，它的主要功能是轉移母體的營養物質給胎兒，因此胎盤的正常發育對于母體胎兒極為重要。缺氧、缺血的異常胎盤是子癇前期發病的核心，由于胎盤結構的復雜性及因存在于母體內不易獲取，學者們對其的研究受到了諸多限制。有研究證實，缺氧誘導因子-1α和缺氧誘導因子-2α能夠調節胎盤中缺氧誘導基因的表達，且缺氧誘導因子-1α的高表達可能代表子癇前期病情的嚴重性[30]。

胎盤生長因子是由胎盤合體滋養層細胞合成，研究證實在子癇前期孕婦的胎盤中胎盤生長因子顯著減少[10-11]，且血清中胎盤生長因子的水平也能夠預測子癇前期的發生，可見胎盤生長因子在子癇前期的預測、診斷和治療中具有巨大的潛在作用。但低水平的胎盤生長因子是引起子癇前期的原因還是由子癇前期產生的后果并不清楚，仍需進一步研究探索。在臨床上，胎盤娩出是子癇前期的唯一有效治療，因此胎盤在子癇前期發病過程中的作用不容忽視，應重視子癇前期胎盤的研究，尤其是患者胎盤中特異性多肽的研究，這種特異性多肽很有可能成為臨床上用藥物有效干預子癇前期的新靶點。

4 小 結

子癇前期是一種妊娠期特異性疾病，能引起母體嚴重的并發癥甚至危及胎兒的生命。雖然子癇前期的病因和發病機制仍不明確，但從現有的結果中可以發現，無論是在母體的羊水或血清中鑒定發現的差異性多肽，還是其他已發現的某些多肽，其表達水平的改變均有可能影響子癇前期的發生、發展。多肽組學是一門新興學科，由于其合成的便捷性和臨床效益的顯著性，已成為眾多熱門疾病研究的焦點，更多與子癇前期相關的多肽的發現及其相應靶點病理生理機制的研究將是未來探索子癇前期的主要方向，這不僅可以進一步深入闡明子癇前期的病因和發病機制，為子癇前期的早期預防、診斷甚至治療提供新思路，還能為子癇前期在臨床上的干預提供更多希望。