老年糖尿病患者低血糖與認知功能障礙的研究進展

馬媛媛，陳玲，焦宜珺，何繼瑞

(蘭州大學第二醫院老年病科，蘭州730000)

近年來，我國人口老齡化趨勢愈加明顯，據《2016年國民經濟和社會發展統計公報》可知，我國≥60歲的老年人已達2.3億，老年疾病、健康老化等將成為重要的社會問題和醫學問題，而健康老化的決定性因素之一是維持認知功能和預防認知衰退[1]。臨床研究發現，老年人同時患有糖尿病與認知功能障礙的現象非常普遍，我國老年人群中輕度認知功能障礙的患病率為20.8%，而認知功能障礙的發生風險在老年糖尿病患者中可增加1.5～2.5倍，癡呆的發病率高達80%[2-4]。老年糖尿病患者是低血糖的高發群體，低血糖與認知功能受損及受損后續風險的研究是近年來的研究重點?，F就老年糖尿病患者低血糖與認知功能障礙的研究進展予以綜述。

1 老年糖尿病與低血糖

老年糖尿病患者低血糖的實際發生率低于預計值，這是由于患者主要表現為神經癥狀而不是自主神經癥狀，因此極易發生誤診和漏診[5]。一項對3 810 例患者的前瞻性觀察研究發現，隨著年齡增加低血糖的發病率隨之增加，>75歲患者的低血糖發病率為12.8%，<60歲患者的低血糖發病率為9.0%[6]。

低血糖的發作可表現為有癥狀性的，如心慌、手抖、出汗等交感神經興奮癥狀；也可以表現為無癥狀性的，即血糖已低于2.8 mm/L，但患者無感知，也未表現出明顯的低血糖癥狀，這種情況在老年人群中尤為常見。有研究表明，低血糖的發作與大血管及微血管的并發癥、跌倒或骨折等不良事件的發生有關，并且臨床上輕微或嚴重的癥狀性低血糖會導致患者發生心血管事件、全因住院以及全因死亡的風險增加，因此需要更多地關注糖尿病患者低血糖的發病情況[7]。同時，有許多學者提出，低血糖的發生除造成上述風險外，也可使認知不良的風險增加[8-10]

2 認知功能障礙

認知是指人們通過思維、經驗和感官獲得知識和理解的心理活動或過程，包括感知、注意力、學習、記憶、思維和語言等。認知功能障礙是指高級智力加工過程中出現的異常，包括學習、記憶和批判性思維，它可以導致學習和記憶出現嚴重障礙以及其他病理過程，如失語癥、失認癥或不當行為等。隨著人口老齡化的加劇，老年人認知功能障礙的發病率逐年升高。研究顯示，輕度認知功能障礙是正常與癡呆之間的過渡階段，一旦病情發展為癡呆將嚴重影響患者的生活質量，給社會帶來巨大的經濟負擔[11]。因此，識別潛在危險因素、干預并延緩老年糖尿病患者認知功能的減退具有重要的臨床意義。

3 低血糖與認知功能之間的聯系

3.1低血糖對認知功能障礙的影響 目前，關于老年糖尿病患者低血糖與認知功能障礙之間的相關性仍存在許多爭議。有學者對糖尿病患者的研究發現，低血糖可降低患者的一般認知功能并使患者發生癡呆的風險增加44%～110%[8-9]。陳媛媛等[10]用動態血糖監測系統連續3 d對211例老年糖尿病患者的血糖波動情況進行監測，并用簡易精神狀態量表對患者的認知功能進行評估，結果發現低血糖是導致老年糖尿病患者認知功能受損的主要因素，低血糖持續發作的時間越長，對患者認知功能的損害越大。Strachan等[4]研究表明，老年糖尿病患者大腦易受低血糖反復發作的影響，認知功能的調節因子(如炎癥介質、流變因子、下丘腦-垂體-腎上腺軸)失調，并認為患者認知功能的改變應是所有誘發或增加低血糖風險的新型抗糖尿病藥物隨機試驗的臨床終點。

然而，上述研究結果與控制糖尿病患者心血管風險行動的臨床試驗結果形成了鮮明對比，后者結果表明強化血糖控制組較標準血糖控制組低血糖的發病率增加，而認知功能下降差異無統計學意義[12]。同時，有學者對反復發作重度低血糖的糖尿病患者進行認知表現的研究，采用反方差法對7項符合條件的研究進行隨機效應薈萃分析，結果顯示反復發作嚴重低血糖的成人糖尿病患者記憶能力明顯下降，處理速度降低，但在一般智力、執行功能、精神運動效率等認知領域與未發生嚴重低血糖的患者比較差異無統計學意義[13]。一項研究納入了302例年齡≥70 歲的糖尿病患者，對老年糖尿病患者嚴重低血糖與認知功能障礙的關系進行探討，沒有發現任何證據可以證明低血糖會導致老年糖尿病患者發生認知功能障礙[14]。綜上所述，低血糖的發生并沒有對老年糖尿病患者造成持續不良神經效應。

3.2認知功能障礙對低血糖的影響 在老年糖尿病患者中，認知功能障礙與低血糖之間可能存在雙向關系，因為認知功能障礙對老年糖尿病患者日常生活的影響較大，他們在識別、治療低血糖和自我用藥等各方面存在困難，從而形成低血糖發作次數更頻繁、認知衰退更嚴重的惡性循環[15]。Mattishent和Loke[16]經Meta分析表明，老年糖尿病患者認知功能障礙與低血糖之間存在雙向關系，所以對于易受認知功能衰退影響的老年糖尿病患者，醫師應有針對性的設計降糖方案并監測降糖治療效果。一項對16 667例老年糖尿病患者進行的大型回顧性研究發現，曾發生過1次嚴重低血糖的老年糖尿病患者發生癡呆的風險增加了26%，發生過2次的風險增加了80%，發生過3次或更多次的風險增加了94%[17]。在糖尿病治療和血管保護行動：培哚普利吲達帕胺片和格列齊特緩釋片對照評估研究中，重癥認知功能障礙患者(簡易精神狀態量表評分<24/30)發生低血糖的風險是認知功能正常糖尿病患者的2倍[18]。一項納入2 956例年齡≥55歲糖尿病患者的前瞻性研究表明，在基線和20個月時對患者進行認知測試，包括數字符號替代測驗、聽覺言語學習測驗、斯特羅普測驗和最小心理狀態測驗等，經過3.25年隨訪后結果表明，基線認知功能較低的人群繼發低血糖的風險更大[19]。因此認為，一旦老年糖尿病患者的認知能力開始下降，其低血糖的發作會變得更加頻繁和嚴重，低血糖與認知功能障礙之間形成惡性循環，呈螺旋下降趨勢。臨床醫師在評估和指導患者進行安全的糖尿病自我管理時應考慮患者認知功能的情況，而不能只局限于控制血糖。

綜上，對于老年糖尿病患者低血糖與認知功能障礙之間的相關性尚無統一說法，老年糖尿病患者因病情復雜、病種較多，所以相關并發癥的發生率較高，而且每種并發癥都可能對患者的認知功能產生影響，所以很難建立低血糖與認知功能障礙之間的因果關系。但早期預防低血糖和篩查及監測患者的認知功能仍是有價值的，應作為老年糖尿病患者日常護理的重要內容。

4 低血糖影響老年人認知功能的可能機制

雖然在某些條件下大腦可以利用其他底物獲得能量(乳酸、丙酮酸、酮體等)，但葡萄糖仍是神經元的主要能量來源，腦組織在正常生理狀態下的呼吸商接近1，其等同于糖類呼吸商，從而表明糖類是大腦氧化代謝的主要底物[20]。盡管低血糖發作后機體會迅速分泌各種升血糖激素(胰高血糖素、腎上腺素等)使血糖恢復正常，但患者的認知功能在相當長的一段時間內仍會受到損害，因此持續向大腦供應葡萄糖對于維持患者準確的認知功能至關重要。低血糖短暫發作可導致患者認知功能發生可逆性損害，然而，持續發生嚴重低血糖則會導致神經元發生永久性、不可逆的損傷[21]。目前還沒有明確的證據證明低血糖可引起腦缺血，但它可以造成局部神經糖耐量減少和短暫的局灶性神經體征。低血糖還可促進炎癥標志物形成，增加血小板聚集，促進纖維蛋白原形成，并可導致微血管事件的發生，加速對腦血管的損害，造成腦萎縮和認知障礙[22]。嚴重低血糖還可影響血腦屏障的完整性，并損害大腦學習和記憶關鍵區域的受體[23]。在衰老的大腦中，低血糖會加重潛在的病理條件，根據大腦整體的健康狀況引發新的退行性改變，造成認知障礙。對發生致命性低血糖的個體進行的動物研究和尸檢研究表明，低血糖會導致大腦皮質、額葉和海馬等區域發生永久性結構和功能的損傷[24-25]。

有研究表明，低血糖患者發生腦損傷的病理生理機制有：線粒體功能受損、產生神經元損傷級聯反應、釋放興奮性氨基酸(特別是天冬氨酸釋放到腦組織的細胞外間隙)以及激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶等[26]。Jahagirdar等[27]給40只成年雄性大鼠腹腔內注射胰島素誘導低血糖反復發生并測量大鼠內側前額葉皮質介導的定勢轉移能力，研究發現反復發生低血糖的大鼠定勢轉換能力明顯受損，且內側前額葉皮質的糖酵解能力被抑制。據報道，中老年糖尿病患者的海馬體積較正常人明顯減少，而海馬對低血糖的急性代謝變化非常敏感，低血糖的發作會損害大腦的海馬區域，進而造成認知功能障礙[28]。綜上，盡管低血糖造成患者認知障礙的許多機制已經被確定，但具體機制仍不明確，仍需進行大型臨床試驗為糖尿病認知功能障礙的生物標志物和危險因素的研究提供更多證據。

5 對老年糖尿病患者認知功能障礙的干預措施

近年來老年糖尿病患者因低血糖發作而緊急入院的人數急劇上升[29-30]。因此，在老年糖尿病的臨床治療中，必須強調對患者進行個體化管理，避免過度治療，重新設定血糖控制目標，盡量避免發生低血糖和嚴重后果。Seaquist等[31]研究發現，對患者采取糖尿病健康教育、飲食及適當運動治療、合理藥物調整、血糖監測及臨床醫師評估等措施能夠有效降低糖尿病患者發生醫源性低血糖的風險。

動態血糖監測系統(continous glucose monitoring system，CGMS)通過監測細胞間液的葡萄糖水平進而監測血糖水平，研究表明，CGMS監測出的許多低血糖發作本質上是無癥狀性或夜間發作，因此在老年糖尿病患者中，早期發現低血糖尤其是夜間及無癥狀性低血糖，對預防低血糖的發生非常重要[32]。一項研究對51例糖尿病患者的CGMS和葡萄糖乳酸分析儀的測量值進行分析，發現當設定的低血糖預警值為4.4 mmoL/L時，可為95%的患者在10 min內提供生化低血糖警告，為91%的患者在達到認知障礙閾值前發出警告，這有助于預防患者發生低血糖，并防止與極低血糖水平相關的神經低血糖癥；另一方面，應用CGMS可以準確地反映各時段患者血糖水平的波動，使臨床醫師能夠更加有效地對治療方案進行調整，更好地控制患者血糖[33]。

有研究指出，>65歲的老年糖尿病患者若葡萄糖變異性較大或平均血糖水平較低，則發生低血糖的風險更大，所以需要利用糖化血紅蛋白、CGMS等預測因子對老年糖尿病患者的血糖控制進行綜合評估，從而預防老年糖尿病患者低血糖的發生[34]。據報道，二肽?；拿?4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑可以防止葡萄糖變異并補充二甲雙胍或胰島素，發生低血糖的風險較低[35]。所以對于老年糖尿病患者，使用DPP-4抑制劑可以降低低血糖發生風險。另有學者通過使用胰島素誘導40只成年雄性大鼠建立反復低血糖模型，并在低血糖發生后給予大鼠注射氯化鋰，然后評價大鼠認知功能的喪失情況并進一步探討認知功能損害的機制，研究得出，氯化鋰可減輕低血糖對大鼠認知功能的損害，其機制與Wnt信號上調和炎癥反應減輕有關[36]。因此，激活Wnt信號通路和抑制炎癥反應是預防低血糖造成神經損傷的重要治療方法。雖然目前還沒有證據表明降糖藥能夠提高糖尿病患者的認知能力，但仍然有必要使用低血糖發生率較低的藥物來預防不良認知結果的發生[22]。

另一方面，因為低血糖的發作與認知功能障礙之間存在雙向因果關系，所以除了使用CGMS及口服相關藥物等預防低血糖發生外，應對患者進行認知教育、早期監測認知功能和進行認知康復訓練。有學者提出介于正常和癡呆之間的輕度認知障礙階段是干預治療的重要切入點，其中認知康復訓練至關重要[17]。認知康復訓練可以通過記憶、分類、想象、計算及注意力等各個方面的訓練來刺激大腦的認知功能區，增強額葉、頂葉區域的功能，有效防止大腦的老化與萎縮以提高患者的認知功能和改善患者的生活質量[37]。因此，在日常生活中應注重老年糖尿病患者的認知訓練，對患者進行認知教育、提高自我管理能力、加強對糖尿病并發癥及低血糖的重視，同時督促患者參加體操、慢跑等有氧運動來增強體質，關注患者的心理情感，鼓勵患者參加群體活動，避免寡居，從多個方面提高患者的認知能力，降低癡呆發生率。

6 小 結

目前，臨床醫師面臨的挑戰是，一方面要根據國家目標嚴格控制患者血糖，另一方面要務實，避免診療過程中發生藥物的不良反應，特別是低血糖。為了在血糖控制和低血糖風險之間取得適當的平衡，必須仔細評估患者血糖控制不良和功能下降的風險。老年糖尿病患者因其特殊性，低血糖尤其是無癥狀性低血糖的發生率較高，雖然低血糖與認知功能之間的相關性尚待進一步證實，但目前多數研究仍認為低血糖與不良的認知功能密切相關，低血糖反復發生可導致患者認知功能受損，認知功能的惡化會進一步加劇低血糖的發生，形成惡性循環。因此，早期進行低血糖的篩查至關重要，從預防入手，可有效降低老年癡呆的患病率或延緩其病程。

應用CGMS可早期檢出低血糖，是預防認知功能障礙的重要措施。對于血糖控制欠佳、需要胰島素治療的患者，加入DPP-4抑制劑可顯著改善日間血糖控制、減少24 h血糖波動及低血糖現象。已有動物實驗證實，氯化鋰可減輕低血糖所致的大鼠認知功能損害[36]。同時，也要重視認知康復訓練的重要性，如加強對糖尿病患者的認知教育，提高患者對低血糖的重視。糖尿病是一種需要復雜的自我保健能力的疾病，其主要決定因素是認知功能，因此，對老年糖尿病患者進行早期認知功能的篩查是必需且必要的。未來尚需進一步研究老年糖尿病患者低血糖對認知功能影響及其相互作用的機制，以獲得更適用于臨床的預防及治療措施。