臟腑辨證兼分期論治治療骨髓增生異常綜合征

陳耀國，錢樹樹，許晶，李冬云

(北京中醫藥大學東直門醫院血液腫瘤科，北京 100700)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)常伴有貧血、出血、感染等不同癥狀，且遺傳物質的不穩定性增加了MDS向急性髓系白血病轉化的危險。雖然近年來國內外針對MDS進行了大量的基礎和臨床研究，治療方法不斷發展豐富，治療方案不斷優化，但目前能治愈MDS的仍只有異基因造血干細胞移植，且存在復發率高、排異反應大、費用高等問題[1]。MDS的常規治療效果較差，部分患者因感染、出血、骨髓衰竭等原因而死亡。對于無法進行造血干細胞移植的MDS患者，臨床尚無有效治療方案提高患者生存質量[2]。我國古代傳統醫學將MDS歸于“虛勞”“血證”“積聚”“內傷發熱”等范疇，長期的臨床實踐證實中西醫結合治療MDS可以使患者受益[3]。MDS可分為急性期和緩解期，急性期的臨床表現以邪氣亢盛為主，緩解期表現為正氣虛弱。且以臟腑辨證為基礎，兼顧理氣調達，以補益脾腎益氣活血，疏肝理氣調暢情志為基本思路治療MDS療效頗佳。現就臟腑辨證兼分期論治治療MDS的臨床思路及經典醫案予以綜述。

1 病因病機認識

《張氏醫通》云：“人之虛，非氣即血，五臟六腑莫能外焉，而血之源頭在乎腎，氣之源頭在脾。”這突出了脾腎虧虛在虛勞發病中的重要性。古代醫家認為，氣血化生依靠五臟功能相互協調，其中與脾腎兩臟之間的關系最為密切。因脾乃后天之本，氣血生化之源，腎為先天之本，主骨生髓，主藏精，精血同源，脾腎功能的強弱決定了機體正氣的盛衰，故認為脾腎的功能協調對精血化生起關鍵作用。

MDS沒有中醫病名，而西醫病名不能反映其中醫本質，故經血液病專家討論MDS可命名為“髓毒勞”：“髓”代表病位，“毒”代表病性，“勞”代表病狀[4]。

不同醫家對MDS的病因病機有不同認識，胡曉瑩等[5]認為MDS的發生發展關鍵在于虛、火、毒、瘀，根據其相關理論，他們創立了健脾補腎活血解毒方治療MDS；陸嘉惠等[6]應用健脾補腎活血解毒方并隨癥加減治療MDS患者，結果顯示療效堪佳；張廣社等[7]認為，“正虛瘀毒”貫穿于MDS發展與轉變的全過程。有學者認為，MDS的基本病機應為“氣陰兩虛，血瘀內阻”，針對該病機他們提出了益氣養營活血的治法[8-9]。趙攀等[10]對43例MDS患者進行研究發現，脾腎陽虛型患者使用復方青黃散的療效顯著優于肝腎陰虛型患者，故認為中醫辨證論治有利于為患者提供個體化用藥治療方案，從而提高臨床療效。中國中西醫結合學會血液學專家認為，MDS的病機為正氣虛損，復感邪毒，邪毒內蘊，伏于骨髓，阻遏氣血生化，再加之毒瘀互阻，導致化生精血不足，氣血虧耗，呈現一派虛損之象[11]。

可見，MDS的發病主要與先天因素、疾病因素、飲食所傷、藥毒中傷等相關。其病機特點主要為先天稟賦不足，因虛致病，日久氣血虧虛；或久病導致臟腑虧虛，因虛致瘀，血瘀阻滯骨髓，影響氣血生化；或飲食不節，傷脾敗胃，導致氣血生化無源，氣血兩虛，百脈失養，血液瘀滯；或直接損傷氣血，累及陰陽，導致氣血陰陽俱虛，五臟虧虛；或有毒藥物損傷骨髓，致使精髓虧虛，精血生化無源，其發病與五臟相關，但與肝、脾、腎臟密切相關。

2 臟腑辨證思想

2.1肝失疏泄，氣血失和 MDS的發病與肝、脾、腎的關系最為密切。其中，肝主疏瀉，調暢情志，肝藏血又能生血，長期的精神刺激導致情志失調，情志不暢日久則肝氣郁滯，肝氣不暢會引起肝的疏瀉功能失常，肝失疏泄不但會引起全身臟腑氣機失常且機體的生血行血功能也會受到影響。郎立新等[12]研究發現，惡性血液病患者常表現為正氣虛損、肝郁脾虛、邪毒內蘊，以益氣解毒調和肝脾的治法治療血液病伴抑郁狀態不僅療效較好，不良反應小，安全性較高，還可以提高患者的免疫功能。李達和陳瑤[13]發現，血液病經久不愈或反復發作，患者最終多呈肝郁之證，故提出“久病必有郁”的觀點。《丹溪心法·卷三·六郁》中云：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁。”

2.2脾虛失攝，生化乏源 脾為后天之本，氣血生化之源，其不但能生血而且能夠攝血，后天調攝失宜導致脾氣虛弱，脾氣虛不僅會引起化血不足還會導致攝血無力，故脾虛患者除了會出現疲倦乏力、食少納呆等氣虛癥狀外，還可能兼有皮下瘀點瘀斑、尿血便血等癥狀。周永明[14]認為，脾氣虛損則氣血生化乏源，從而導致機體出現乏力、氣短、面色不華等貧血癥狀。脾氣虛弱則統血無力，血溢脈外則出血，或氣虛陰火內生，以致血中伏火蘊灼于內，傷及血絡導致出血。因此，對于MDS患者臨床除口服中藥外，還可選擇參芪扶正注射液治療。參芪扶正注射液由黨參、黃芪組成，具有益氣補脾扶正的功效。周國華[15]研究發現，參芪扶正注射液在治療MDS的過程中，能減輕化療藥物對骨髓造血功能的抑制作用，從而提高MDS患者的生存質量。

2.3腎精虧虛，髓血不生 腎為先天之本，腎主骨生髓，髓生血。《素問·陰陽應象大論》云：“腎生骨髓，髓生肝。”《素問·生氣通天論》曰：“骨髓堅固，氣血皆從”。一方面，腎精虛損，導致腎陽不振，進而不能促進骨髓造血；另一方面，腎精虧虛，致虛熱內生，陰津耗損，日久精枯髓竭，無以化生氣血。因此，針對MDS患者氣血不足的癥狀除運用常規的補氣生血方法外，還應通過益腎填精的治法助腎化髓以生血。鞏雅慧等[16]通過回顧性調查研究發現，MDS患者以脾腎虛損為主，故臨床以補益脾腎、養陰活血的益髓顆粒治療MDS療效甚佳。胡曉瑩等[17]提出，溫腎益髓法對于腎陽虛型MDS患者具有促進造血干/祖細胞正常增殖分化，改善患者一般狀況的作用。黃玉靜等[18]運用補腎健脾疏肝中藥復方益髓理血飲(熟地黃、天冬、淫羊藿等)治療80例MDS-類風濕關節炎患者，其總有效率達77.6%；兩個月后行療效評價發現，益髓理血飲不僅能夠改善患者外周血象，還能增加骨髓的有效造血。

肝脾腎功能失調為MDS發病的內在原因，邪氣侵犯人體是其外在誘因。這里所指的邪氣不僅包括六淫，還包括過多過量暴露于放射線或有毒有害的化學物質等。《素問·刺法論篇第七十二》曰：“正氣存內，邪不可干。”《素問·評熱病論》曰：“邪氣所湊，其氣必虛。”可見，若人體先天稟賦不足，后天調攝失宜，正氣抗邪能力減退，則容易導致邪氣侵襲人體而發病。

3 分期論治

MDS發病的關鍵為正虛邪實，隨著病情發展，正氣和邪氣的消長處于一個動態變化過程，所以MDS的不同時期治療原則有所差異。

3.1急性期 急性期患者以邪氣亢盛為主要矛盾，此時病情發展迅速，治療應以祛邪為主，在運用刺激造血、輸血、免疫治療、小劑量化療等現代治療手段的同時配合中醫藥治療，具有祛邪又不傷正的優勢。段連風等[19]研究發現，運用扶正化瘀解毒湯聯合小劑量地西他濱治療MDS，不但能夠減少現代治療手段所產生的毒副作用，而且能夠降低患者的感染率，從而改善臨床癥狀，延長MDS患者生存期。夏蕓蕓等[20]通過Meta分析發現，采用中西藥聯合治療MDS患者的總有效率明顯高于單純西藥治療。根據劉寶文的臨床經驗，在應用化療藥物治療MDS的過程中，雖然能夠達到祛除邪氣的作用，但也會消耗機體的大量正氣，所以在化療的同時應佐以扶正的中藥，以充分調動患者體內的正氣，從而達到扶正祛邪的目的[21]。

3.2緩解期 緩解期患者以正氣虛弱為主要矛盾，此時邪氣不盛，病情發展緩慢，不易發生轉變，臨床癥狀較輕。因此，緩解期為中醫治療的最佳時期，治療應以扶助正氣為主兼以祛邪，良好的中醫對證治療不但可以改善患者外周血象，而且可以從根本上糾正貧血、出血和感染的原因，起到緩解癥狀、減少輸血、提高患者生活質量的作用。王茂生等[22]臨床觀察發現，中醫辨證治療能有效改善相對低危MDS患者的療效和造血功能，降低中醫證候積分，且能減少治療過程中血制品的輸注。廖婧[23]運用促紅素聯合益髓膏方治療低危MDS患者，結果發現其可明顯提升紅細胞計數和血紅蛋白水平，并能有效提高患者生活質量，尤其對神疲乏力癥狀緩解最為顯著。

4 調暢情志，疏導郁結

李冬云教授強調，臨床治療除應關注MDS患者的常見癥狀外，還應關注患者的情志狀態[24]。有學者對癌癥患者進行回顧性研究發現，幾乎所有癌癥的發生發展均與負性心理因素相關[25-26]。中醫認為，肝主疏瀉調暢情志，情志內傷與肝的關系最為密切，因此情志刺激最容易導致肝氣不暢而生萬病，這與現代西方研究結果一致。清·周學海曰：“凡病之氣結，血瘀，痰飲，浮腫，鼓脹，痙厥，積聚，痞滿……皆肝氣不能舒暢所致。”肝喜調達，惡抑郁，MDS患者常由于消極抑郁的心理狀態而導致肝氣郁滯，故理氣調達、舒暢情志應貫穿治療始終。根據患者出現的情志抑郁，胸脅或少腹脹痛，善太息，或見瘰疬，或見脅下癥塊，婦女可見乳房脹痛，痛經，月經不調，舌苔薄白，脈弦或澀等肝郁氣滯癥狀，常應用柴胡疏肝散加減以調達肝氣，疏肝解郁。熊盈等[27]采用柴胡疏肝散加減聯合西酞普蘭治療老年抑郁患者，發現柴胡疏肝散可減輕患者的抑郁程度，改善患者的睡眠質量，從而提高生活質量，降低不良反應發生率。若氣郁化熱明顯，出現急躁易怒、目睛紅赤、口苦口干、舌紅苔黃膩、脈弦數等癥狀則應用龍膽瀉肝湯加減或丹梔逍遙散加減以清瀉肝經實熱。肝氣郁滯往往伴有血瘀的癥狀，氣滯血瘀不僅會加重MDS患者出血的癥狀，還會進一步影響骨髓的造血，所謂“瘀血不祛，新血不生”，因此常配伍雞血藤、丹參、當歸、牡丹皮、赤芍等養血活血以止血。若患者失眠較為嚴重，可配伍酸棗仁、夜交藤、茯神等中藥以養心補肝寧心安神。現代藥理研究發現，酸棗仁、夜交藤具有抗抑郁、鎮靜等作用[28-29]。此外，若患者過于焦慮，情志不暢，臨證則配伍合歡皮、貫葉金絲桃、川楝子、白蒺藜等調暢情志。

除內科治療外，李冬云教授常建議患者保持心態平和，積極樂觀，改善生活方式，并告誡患者家屬理解患者病情，應盡量避免或減少外界環境對患者情緒產生的不良影響[30]。楊志定等[31]對血液腫瘤科住院患者采取人文關懷護理干預，結果顯示其可明顯減輕患者焦慮、抑郁等癥狀，改善患者睡眠質量，進而提高患者對治療的依從性。根據李冬云教授多年的臨床實踐，在MDS的分期治療過程中，在以肝脾腎為主的臟腑辨證用藥的基礎上兼顧理氣調達情志，通常能取得較好的臨床療效。

5 臨證用藥，隨癥加減

治療MDS應辨清肝脾腎三臟的虛損情況，在補脾益腎的基礎上兼以益氣活血、扶助正氣祛邪的同時不忘關注患者的情志狀態，并配伍疏肝養肝寧心安神之藥以調暢情志。臨床上應根據患者病情特點，辨證論治靈活施藥。

若以腎精不足為主，患者臨床常表現為腰膝酸軟、脫發齒搖、耳鳴耳聾、健忘等癥狀，常用熟地黃、補骨脂、菟絲子、山茱萸等益腎填髓。其中，偏腎陽虛的患者，常表現為畏寒，四肢冰冷，面色晄白，腰痛喜暖，五更泄瀉，常用淫羊藿、巴戟天、懷牛膝、補骨脂等補腎助陽。馮曉燕等[32]研究發現，淫羊藿中的有效成分具有改善骨髓病態造血、降低骨髓細胞凋亡率的作用。偏腎陰虛患者常伴有形體羸瘦，五心煩熱，潮熱盜汗，舌紅少津或少苔，脈細數等癥狀，常配伍生地黃、桑葚、黃精、五味子等滋補腎陰。脾胃虛弱的患者常表現為肢體困重乏力，腹脹食少納呆，腹痛喜暖喜按，大便溏質清稀或伴有周身浮腫，舌質淡暗，舌體胖大，舌邊有齒痕，苔白膩，脈弱等，常配伍黃芪、白術、陳皮、黨參、茯苓等健脾益氣化濕。近年來研究發現，黃芪的有效成分不僅能誘導造血細胞的正常增殖分化，還能減少化療藥對造血細胞產生的負面影響[33]。另外，脾胃虛弱患者常伴有脾不統血的證候，此時多配伍黃芩、干地黃、五倍子、三七、白芨等，諸藥合用起溫陽健脾以攝血的作用。在配伍諸多補益藥扶正的同時不能忘記祛邪，配以白花蛇舌草、仙鶴草、紫花地丁、黃芩等中藥不僅能祛邪解毒，還能避免諸多補益藥過于滋膩。

6 病案舉隅及臨證分析

患者男性，70歲，因氣短乏力伴煩躁易怒1年余就醫。1年前因體重明顯下降于北京協和醫院就診，后診斷為MDS-難治性貧血，西藥治療1年效果不明顯。就診當日血紅蛋白為72 g/L，癥見乏力氣短，胸滿悶脹痛，煩躁易怒，納眠差，多夢易醒，自覺脘腹脹滿，大便秘結，夜尿頻，舌淡邊有齒痕，苔白膩，脈沉弦細。中醫辨證：虛勞(脾腎兩虛、肝郁氣滯)，中醫分期：緩解期，治法：補脾益腎、疏肝解郁。處方：生黃芪30 g，黨參10 g，茯神30 g，生白術40 g，柴胡10 g，郁金10 g，菟絲子10 g，川芎10 g，炒酸棗仁30 g，合歡皮30 g，桃仁10 g，丹參15 g，石菖蒲10 g，遠志10 g，雞血藤30 g，白蒺藜10 g。

二診：就診當日血紅蛋白為86 g/L，訴乏力氣短癥狀較前好轉，胸悶脹痛減輕，情志較前舒暢，舌淡暗紅苔黃膩，舌邊齒痕。中醫辨證：虛勞(脾虛濕熱、氣滯血瘀)；治法：健脾祛濕、行滯化瘀。處方：前方去合歡皮，加莪術15 g，澤瀉15 g，丹參加至30 g，柴胡加至15 g。

三診：就診當日血紅蛋白為93 g/L，訴乏力氣短緩解，胸悶脹痛較前明顯減輕，現癥主見運動后足跟疼痛，腰背痛，舌淡，苔黃膩，脈弦細。中醫辨證：虛勞(脾腎兩虛，濕熱阻滯)；治法：補腎健脾、清熱利濕。處方：前方去桃仁、郁金，加補骨脂15 g，首烏藤30 g，澤瀉加至30 g。

四診：就診當日血紅蛋白為110 g/L，訴乏力氣短明顯好轉，胸悶脹痛較少發作，憂思煩躁癥狀明顯減輕，心情舒暢，腹脹減輕，夜夢盜汗，自覺上肢酸痛屈伸不利，舌淡暗，苔白黃膩，脈弦細。中醫辨證：虛勞(氣虛濕阻、痰瘀上擾)；治法：益氣化濕、活血安神。處方：上方去柴胡、生白術、白蒺藜、莪術，加三七6 g，桑枝15 g，煅龍骨30 g。告誡患者戒煙戒酒，保持樂觀心態，保持健康生活方式，隨訪至今，患者病情穩定。

患者因發病前后長年勞累及思慮過度，引發情志不遂，氣機郁滯，再加之患者年老體弱，癥見胸悶脹痛、氣短乏力、脘腹脹滿不適，腰酸夜尿頻；肝失疏泄，情志功能調節失常，木郁則土壅，脾運失常，因而助濕生痰，氣郁日久化火，煉液為痰；痰火蘊結，上犯心神，心神失寧，故癥見心煩亂易急躁，時有情緒暴躁，甚則出現早醒，證屬脾腎兩虛，肝郁氣滯濕阻，MDS緩解期。中醫治療MDS，應補益脾腎益氣活血，疏肝理氣，調暢情志要貫徹始終，因此以黃芪、黨參、白術、菟絲子健脾補腎益氣；以柴胡、合歡花、郁金、白蒺藜疏肝解郁理氣；酸棗仁、夜交藤、丹參養心補肝活血安神。用藥配伍，多法并舉，實現肝脾腎同調，二診時見肝脾腎虛損得以部分糾正，癥狀減輕，然痰瘀阻絡，郁久化熱，故見舌暗紅、苔黃膩之征象，因此除補脾腎疏肝解郁外，又以澤瀉、莪術祛濕熱化瘀血。三診，患者體力逐漸恢復，情志較前明顯舒暢，舌質由暗淡轉為淡紅，表明肝郁氣滯血瘀證得到有效糾正，但由于造血功能逐漸恢復，腎氣不足不能滿足正常造血，故而出現運動后足跟疼痛、腰背痛等腎虛癥狀，因此減去桃仁、郁金疏肝活血藥，加入補骨脂配合二診方子以補腎化血，加大澤瀉劑量以助祛濕熱。四診，患者癥狀及舌脈較初診前明顯好轉，肝郁脾虛血瘀癥狀明顯緩解，故減去方中疏肝解郁活血之品，因患者近日上肢酸痛，故予以桑枝、三七以祛風通絡止痛，又因多夢盜汗，予煅龍骨以鎮靜安神、固澀汗液。隨訪至今，該患者病情尚平穩。

7 小 結

臨床治療MDS患者的過程中，運用分期論治及臟腑辨證思想，不僅能夠減少現代治療手段所產生的毒副作用，還能改善臨床癥狀，提高患者的生存質量，從而延長MDS患者的生存期，為臨床治療MDS提供新思路。目前臟腑辯證結合分期論治仍處于初步探索階段，尚未完全融合，在今后的臨床實踐中，應進一步摸索驗證，以總結出更系統全面的MDS辨證思路。