肝功能評價指標的臨床應用進展

帕成周綜述 鄔善敏審校

肝臟具有維持代謝平衡、免疫系統支持、信號轉導和穩態調節等多種功能。在手術、創傷等應激狀態下，肝臟代謝、再生、創傷修復的能力與其儲備功能密不可分。慢性肝炎、肝硬化及肝衰竭是發生率較高的肝臟疾病，進展為肝衰竭后病死率高[1-2]，因此臨床上有必要對肝功能狀況進行有效客觀地評估來判斷疾病進展及預后，優化手術決策和時機選擇，確保圍手術期患者安全?，F對肝功能評價指標的臨床應用進展綜述如下。

1 肝臟的主要生物代謝功能及途徑

糖代謝持續貫穿于整個生命周期，肝臟以糖原形式儲存葡萄糖，主要用來維持血糖濃度。在長期禁食或饑餓的情況下，利用糖異生來保證機體對糖的需要并補充肝糖原儲備。同時，肝臟還是脂質消化吸收、合成分解和運輸的關鍵場所。肝細胞分泌膽汁，肝臟可以通過氧化途徑利用脂肪酸作為內部能量來源，也可以通過乙酰乙酸、β-羥丁酸、丙酮的生成為其他器官提供能量。肝臟合成的膽固醇經轉化后主要以膽汁酸鹽的形式隨膽汁排入腸道，乳糜微粒、極低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等在維持脂質運輸中起到重要作用[3-4]。近來研究發現，Erk1/2、PI3K/Akt、C/EBPB等信號通道參與調節肝細胞的脂質代謝。Erk1/2、PIK3R3分別通過調節FGF21、PPARA的表達參與調節肝臟脂質代謝，C/EBPB通路通過脂肪酸代謝、線粒體氧化、細胞自噬等途徑參與體內脂質的生成，經正負反饋調控肝細胞的脂質代謝[5-7]。

肝臟作為蛋白質和氨基酸代謝的中心，可處理多余的氨基酸和含氮廢物[8-10]。蛋白質的合成和分解對細胞和器官的功能實現都是至關重要的。肝臟合成的白蛋白約占血漿蛋白總量的55%，對維持血容量起到重要作用，并在部分難溶性的小分子有機物和無機離子血液循環運輸方面承擔載體功能。此外，肝臟能夠分泌C反應蛋白(CRP)、生長因子和多種與系統調節有關的肽。外周組織無法利用的多余氨基酸通常在肝內處理，分解產能中伴隨的含氮廢物同樣也在肝內進行處理，轉化為尿素后經尿液排出。

2 肝臟功能評價指標的應用

2.1 肝功能血清學指標 血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)是2種常用的肝損傷生化標志物，ALT主要分布在肝臟，與AST相比敏感度較高。此外，還包括總膽紅素(TBil)、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)、凝血酶原時間(PT)等肝細胞功能標志物和血清白蛋白(ALB)等反映肝臟合成功能的指標。當肝細胞損傷時引起肝功能血清學指標改變，一定程度上能反映肝臟功能狀態，但特異度不高。2019年中華醫學會肝病學分會“肝硬化診治指南”指出[11]，符合下列任意2條異常血清學檢查指標則提示存在代償期肝硬化：(1)PLT<100×109/L，且無其他原因可以解釋；(2)ALB<35 g/L，排除營養不良或腎臟疾病等其他原因；(3)國際標準化比值(INR)>1.3或PT延長(停用溶栓或抗凝藥7 d以上)；(4)AST/PLT比率指數(APRI)>2分。血清學指標常常聯合應用，在肝功能儲備評估中具有局限性，一方面易受肝外因素及全身狀況的影響，另一方面未能準確反映出功能良好的肝細胞數量及肝臟組織結構的完整性。

盡管肝臟疾病早期時血清學肝功能指標改變不明顯，但在肝臟疾病預后評估方面具有一定的參考作用。Zhang等[12]對414例原發性肝癌臨床病理資料進行單因素和多因素分析表明，GGT和AST/ALT可作為預測原發性肝癌患者總生存率的獨立因素，低GGT組和低AST/ALT組的原發性肝癌患者生存時間更長。Diaz-Nieto等[13]利用1 299例肝移植患者的血清肝功能檢查構建了一個預測肝移植術后早期移植失敗和術后病死率的簡單評分模型，結果表明術后第一天的AST>723 U/dl與早期移植失敗有關，AST>750 U/dl與早期術后病死率顯著相關，AST早期降低率(術后第1天與第3天AST峰值比)也可預測肝移植效果及術后病死率。值得注意的是，對于全因死亡率和肝臟相關死亡率預測，AST是重要的預測因子，且優于ALT。AST升高增加了所有癌癥(HR=3.57)、腦卒中(HR=1.36)、呼吸系統疾病(HR=1.34)和損傷(HR=1.82)的病死率[14]。

2.2 肝臟儲備功能的評分系統

2.2.1 Child-Pugh分級評分： Child-Pugh分級評分包括白蛋白、總膽紅素、凝血酶原時間、肝性腦病和腹水等指標，分為A、B、C 3個等級，是肝硬化患者肝功能分級和預后判斷最好的方法之一。失代償性肝硬化時出現門脈高壓引起胃食管靜脈曲張，破裂大出血可造成患者死亡。Child-Pugh B級伴活動性出血或C級肝硬化患者早期采用經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)能夠顯著降低治療失敗率和病死率[15]。該分級系統還與施行手術時機選擇有關，Child-Pugh A級且無明顯門靜脈高壓的肝細胞癌患者被認為是接受肝切除術的最佳人群，C級患者經保守治療后降為B級可考慮手術，若分級未見改變則應放棄手術[16]。Child-Pugh分級評分對非肝硬化患者不適用，且無法評估Child-Pugh A級患者的手術風險。近來，白蛋白—膽紅素(ALBI)評分被認為是替代Child-Pugh分級用來評估肝細胞癌患者肝功能的客觀方法，它根據白蛋白和總膽紅素將患者分為3個肝功能等級，消除了肝性腦病、腹水等主觀評價的影響[17]。

2.2.2 MELD評分系統：終末期肝病模型(MELD)去除了主觀因素的影響，將肌酐(Cr)納入評分系統，能夠有效評價終末期肝病患者病情嚴重程度，用來決定終末期肝病患者分配肝的優先順序。其計算公式為：3.8×loge[TBil(mg/dL)]+11.2×loge(INR)+9.6×loge[Cr(mg/dL)]+6.4×病因(膽汁性或酒精性為0，其他為1)，術前MELD評分>11分,應高度警惕術后肝衰竭的發生[18]。Hamaguchi等[19]在MELD評價指標的基礎上將骨骼肌量、肌肉狀態和內臟脂肪含量納入MELD評分，開發出了身體成分—MELD模型(BC-MELD)。在未來，基于BC-MELD的供肝分配系統可能會為等待肝移植的肝硬化患者帶來更好的結果。

2.3 肝臟儲備功能的定量試驗 吲哚菁綠(ICG)清除試驗反映了肝臟攝取、處理和排泄ICG的全過程，試驗中的ICG 15 min滯留率(ICG R15)、有效肝血流量和ICG血漿清除率指標可有效評價肝儲備功能。ICG清除試驗體現了肝臟的整體功能，易受到肝血流情況、血管變異、膽汁淤積等多方面影響。近來研究發現[20-21]，圍手術期連續性監測ICG R15可預測肝癌術后肝功能不全的發生率，且術后監測較為準確。在肝硬化、肝衰竭患者中進行ICG清除試驗評估肝儲備功能已得到廣泛應用和認可，但該試驗無法進行剩余肝臟體積測量，未能考慮在肝臟疾病中不同肝臟區段間功能的不均一性，因此在肝臟術前儲備功能評估中常與Child-Pugh評分、影像學檢查、肝臟體積測量聯合應用。

評價肝臟儲備功能還可通過動脈血酮體比率、利多卡因代謝物生成試驗、14C-氨基比林呼氣試驗、半乳糖清除能力試驗、13C-美沙西汀呼氣試驗等量化肝儲備功能，但因ICG清除試驗方便且能預測肝切除手術風險，在臨床上廣泛應用[22-24]。

2.4 肝臟儲備功能的影像學檢查 影像學檢查提供了更為準確的解剖信息，為手術切除提供安全參考范圍，已經成為世界各地大肝癌切除術前評估的一部分。除常規利用超聲測量肝體積、肝實質回聲及肝血流情況來評估肝臟的功能外,超聲聲輻射力脈沖成像(ARFI)、超聲造影(CEUS)、剪切波彈性成像(SWE)、X線計算機斷層攝影技術(CT)、磁共振掃描技術(MR)、核醫學具有快速、簡單等優點，擁有良好的應用前景，這些影像學形式受到越來越多的關注。

肝切除術后肝衰竭(PHLF)是導致肝切除術后圍手術期死亡的主要原因[25]。CT、MR等影像學手段不僅可以反映肝臟病變的性質及程度，還可以進行肝臟體積測量。術前充分考慮肝實質的切除體積及剩余功能性肝體積可預防PHLF的發生，通常利用剩余功能性肝體積(remanant functional liver volume，RFLV)、必需功能性肝體積(essential functional liver volume，EFLV)分別與標準肝臟體積(standard liver volume，SLV)的比值來確定個體化安全合理肝切除體積，保證RFLV/ SLV比值不小于EFLV/SLV比值，SLV可由人體表面積計算得出[26]。

基于CT的肝動脈增強分數(HAEF)、肝脾AEF比值(H/S)與肝硬化患者的嚴重程度和預后密切相關，可作為評估肝臟大小的定量數據，能簡單、有效地評估肝硬化患者的狀況功能，但其肝儲備功能評估準確性方面需要進一步驗證[27]。釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)是一種肝膽特異性對比劑，Gd-EOB-DTPA增強MR作為一種基于圖像的肝功能檢測手段也顯示出與傳統肝功能指標相關，可定量檢測肝臟損害不均一時不同區域內肝實質細胞的儲備功能[28-30]。Theilig等[31]研究證實，Gd-EOB-DTPA增強MR與反映細胞色素P450功能的13C-美沙西汀呼氣檢測試驗相關，肝臟T1弛豫時間降低率可預測1.5T和3.0T時13C-美沙西汀呼氣試驗所測得的肝功能情況。此外，Noda等[32]通過分析對比前后肝脾T1圖像，利用Philips Healthcare提供的離線原型軟件程序生成肝細胞分數圖，結果顯示肝細胞分數與Child-Pugh、MELD評分具有相關性(r分別為-0.58、-0.57，P<0.01)，并顯示出更好的診斷性能，可區分出Child-Pugh A級和B級患者。

在核醫學方面，常根據不同器官的顯像檢查來選擇顯像劑，常用的肝臟顯像劑包括99Tcm-硫膠體(SC)、99Tcm-植酸鈉、99Tcm-RBC、99Tcm-HIDA等。盡管顯像劑代謝機制不同, 但都能夠提供肝病相關的整體和區域肝功能變化。99Tcm-GSA SPECT通過檢測肝臟中GSA的區域積聚，精確顯示肝臟儲備功能的區域分布，能夠準確預測術后剩余肝臟的肝儲備功能，融合CT圖像分析可能對術前手術決策至關重要[33]。Matesan等[34]發現99Tcm-SC在肝臟的攝取比例為19.3%～77.3%，SC攝取百分比與肝功能定量及定性指標有較好的相關性。Chan等[35]的病例報道中顯示99Tcm-SC SPECT/CT是一種新型的輔助工具，與ICG R15結合可決策肝臟切除節段和比較肝儲備功能狀況。

3 小結及展望

總之，充分評估肝功能在肝臟疾病的診治中具有較高的臨床應用價值。目前，有許多評估肝功能的方法，包括各種評分系統，但不同方法均存在一定的局限性。客觀評估肝功能需要根據病史結合多種評估指標進行綜合分析，研判疾病進展及預后或決策手術方式，從而制定合理的個體化診療方案。隨著基礎醫學的進步和臨床實踐的深入，肝功能評價體系將會得到進一步完善和發展。