痛風“清熱通絡、健脾滲濕”分期治療研究薈萃*

劉 念，張 玲，李兆福，劉維超，狄朋桃，吳晶金，李玲玉，彭江云△

（1.云南中醫藥大學第一臨床醫學院，云南 昆明 650011；2.云南中醫藥大學基礎醫學院，云南 昆明 650500；3.云南中醫藥大學第一附屬醫院，云南 昆明 650021）

近年研究顯示，全球范圍內痛風發病率逐年升高，已成為僅次于糖尿病的第2大代謝類疾病，亦是獨立的早期死亡預測因子[1-2]。國內外痛風診療指南不斷更新，治療關鍵仍在于限制嘌呤攝入、控制關節炎癥、降低尿酸水平、預防并發癥等[3]。然而，即使在多手段協同治療背景下，依然有部分患者關節炎癥反復發作、尿酸控制難以達標、胃腸道反應，肝腎功能損害等局限[4-6]。尋求痛風中醫藥防治策略越發受到關注。

全國第二批名老中醫學術經驗繼承工作指導教師、國醫名師、云南省名中醫吳生元教授秉承吳氏扶陽學派創始人吳佩衡之治學，匯通中西，結合50余年的臨證經驗提出痛風“清熱通絡、健脾滲濕”分期療法，其弟子彭江云教授帶領研究團隊從1985起，歷時35年圍繞該方案的中醫理論、安全性、有效性、作用機制、新藥開發等關鍵技術開展科技攻關，現將有關研究成果總結如下。

1 理論構建

1.1 病因病機 痛風屬祖國醫學“痹癥”“歷節”“腳氣”等范疇。《丹溪心法》云：“痛風者，四肢百節走痛，方書謂之白虎歷節風證是也，大率有痰、風熱、風濕、血虛……又有痛風而痛有定處，其痛處赤腫灼熱，或渾身壯熱，此欲成風毒。”形象描述了痛風急性發作時關節紅腫熱痛的典型表現，更指明痛風是由風、熱、濕、痰、虛多種因素內外合邪，虛實夾雜致病。

《素問·經脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……”《素問·至真要大論》曰：“諸濕腫滿皆屬于脾。”脾主運化、主四肢，飲食水谷的吸收、輸布有賴脾運健旺。超過50%的痛風患者發病前有大量飲酒及長期高嘌呤飲食史[6]。飲食不節傷脾，脾虛失運，痰濕內生，流注伏藏于四肢筋骨關節，為痛風起病根源。脾胃虛弱，氣機升降不行，郁而化熱生火；或冒受風寒，邪閉于外，氣郁于里，久則寒亦化熱，與伏藏之濕邪相合，濕熱壅燔，關節紅腫灼痛。火（熱）性急迫，癥狀往往驟然發作。濕性重濁粘滯，氣血運行受阻，久則生痰成瘀，痰瘀留滯關節孔隙，變生痛風石。因此，吳生元教授認為“脾虛濕阻”是痛風發病之根本，濕、熱、風、痰、瘀是病機轉換之要素，其中又以濕熱為關鍵[7]。

1.2 分型辨治 《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證第一》云：“夫病痼疾加以卒病，當先治其卒病，后乃治其痼疾。”痛風急性發作期多見關節紅腫灼痛，身熱汗出，口干苦，舌紅苔黃膩，脈滑數，證屬濕熱蘊結；隨著濕熱漸消，病勢緩解，患者多僅訴血尿酸高，或伴輕微關節不適，兼見身重倦怠，腹脹脘痞，舌質淡紅，苔白膩，脈細滑等，此時證屬脾虛濕盛。濕熱乃痛風急性起病之標象，但病本在于脾虛，若急性期僅清濕熱，脾虛未能兼顧，或緩解期僅燥濕、利濕而脾運未健，則濕難盡除或濕去復生，導致疾病反復發作，愆滯難愈。故吳生元教授強調將“清熱通絡、健脾滲濕”貫穿痛風治療全程，視分期之急緩、標本虛實之主次，治法各有所偏重。

1.2.1 濕熱為患，治從清熱通絡 急則治其標。急性期濕熱為患，治應清熱通絡、養陰除濕，以清熱通絡方（即加味竹葉石膏湯）為主方。清熱通絡方是在《傷寒論》竹葉石膏湯基礎上易人參為北沙參以清熱益氣養陰，加知母清熱瀉火，海風藤、海桐皮、透骨草祛風濕、通經絡、止痹痛，炒白術、薏苡仁、土茯苓健脾除濕，佐以性溫之淫羊藿、懷牛膝以溫陽化氣、除濕通絡，引濕熱下行。諸藥相伍，在原方清熱益陰除煩的基礎上更添除濕通絡、健脾利水之效。

1.2.2 脾虛濕盛，法當健脾滲濕 緩解期脾虛濕盛矛盾凸顯，治療重在健脾滲濕、化痰通絡，以健脾滲濕方為主方。本方是由四君子湯加法半夏、土茯苓、綿萆薢、金錢草、車前草、貓須草、三七而成，方中以四君湯益氣健脾，法半夏燥濕化痰，綿萆薢、金錢草、車前草、貓須草利水滲濕，通陽運脾，喻“通陽不在溫，而在利小便之意”；血不利則為水，故以三七消瘀通絡以助行水。全方共奏“健脾除濕、化痰通絡”之功。

綜上，可看出吳生元教授在謹守病機前提下，緊扣急性期濕熱為患，間歇期脾虛濕盛的關鍵，將西醫分期與中醫辨證相融匯，證期相應，法隨證立，方隨法出，急性期清熱祛濕不忘健脾，既病防傳；間歇期健脾滲濕兼顧通陽化痰消瘀，瘥后防復，理論構建完備，為方案后續基礎及臨床研究提供堅實的理論依據。

2 臨床研究

科學合理的研究設計能夠為臨床治療方案評價提供客觀、可信的證據。研究團隊圍繞痛風“清熱通絡、健脾滲濕”分期治療方案開展系列臨床研究，從癥狀改善情況、證候積分、相關實驗室指標等客觀評價方案的療效及安全性。

2.1 清熱通絡法治療痛風急性期的臨床研究 痛風急性期治療關鍵在于迅速控制關節炎癥、改善關節癥狀。狄朋桃[8]等納入808例來自云南省中醫醫院及省內各地州、縣市級34家醫院的痛風急性期患者，予清熱通絡方口服（150 mL/次，3次/d）配合痛風貼外用（1貼/次，1次/d），治療7 d后患者臨床癥狀、中醫證候評分、ESR、CRP指標較治療前明顯改善，且無不良反應報道。徐翔峰等[9]采用RCT進行清熱通絡方（即加味竹葉石膏湯）和塞來昔布治療痛風急性期療效對比，經14 d治療，清熱通絡方與塞來昔布在改善臨床癥狀、中醫證候，降低ERS、CRP、IL-1水平方面效果趨同，且清熱通絡方與塞來昔布相比較還具有降尿酸的優勢。此外，研究團隊[10]還進行清熱通絡方內服聯合痛風清洗劑外用與單用秋水仙堿口服治療痛風急性期的RCT評價，治療5 d后，清熱通絡方內服聯合痛風清洗劑外用治療總有效率為93.33%，雖然在降低ESR、CRP炎性指標方面清熱通絡方內服聯合痛風清洗劑外用與秋水仙堿相比的并不具有優勢，但前者抗炎的同時兼顧降尿酸，且用藥過程中無腹瀉等胃腸道不良反應。

2.2 健脾滲濕法治療痛風緩解期（高尿酸血癥）的臨床研究 高尿酸血癥為痛風的生化基礎[11]，尿酸達標控制不僅可以減少關節炎癥發作，更重要的是能有效避免痛風石、痛風性腎病的發生。緩解期患者中醫辨證多屬脾虛濕盛，治療側重于以健脾滲濕方健脾滲濕兼化痰行瘀。研究團隊[12]以健脾滲濕方與丙磺舒分別干預40例高尿酸血癥患者，治療4周后發現健脾滲濕方與丙磺舒同樣具有降低血尿酸的效果，且健脾滲濕方還具有改善血糖、血脂代謝，減少降尿酸過程中關節炎癥復發的優勢。

上述研究證明，痛風“清熱通絡、健脾滲濕”分期治療方案在急性期能夠顯著緩解關節疼痛、腫脹等癥狀、降低ESR、CRP、IL-1等炎性標志物水平，相較于塞來昔布、秋水仙堿而言，控制關節炎癥同時又能降尿酸，減少胃腸道不良事件發生。緩解期降尿酸的同時還可減少急性關節炎復發的次數，一定程度下調血糖、血脂水平。該治療方案臨床療效確切，安全性較高。

3 實驗研究

3.1 清熱通絡法治療痛風急性期的實驗研究

3.1.1 炎性細胞因子 單鈉尿酸鹽結晶（MSU）顆粒沉積在關節及其周圍軟組織中，刺激關節囊、滑膜、軟骨、軟骨下骨等，趨化白細胞進入滑膜和關節液，包含中性粒細胞、單核/巨噬細胞、肥大細胞以及樹突狀細胞在內的固有免疫系統活化，釋放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PGE2等炎性因子，誘導單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）分泌合成，血管內皮細胞內的一氧化氮合酶（iNOS）及磷酯酶 A2（PLA2）被激活，引發局部炎癥同時抑制炎癥細胞凋亡，維持炎癥反應和組織破壞[12]。IL-1β是炎癥反應的核心，除了直接作為致炎因子以外，還促使基質細胞衍生因子SDF-1與其受體CXCR4結合，啟動和調節諸如IL-1、TNF-α、黏附分子和酶的表達，趨化大量的中性粒細胞浸潤到MSU沉積部位，造成炎癥反應級聯放大[13-14]。清熱通絡方[15]（加味竹葉石膏湯）能夠直接下調MSU構建腹膜炎和痛風性關節炎模型小鼠的IL-lβ水平，降低Caspase-1表達，減少Caspase-1裂解誘導前體IL-1轉化為成熟的IL-1，據此推測清熱通絡方可能通過調節NLRP3/Caspase-1/IL-1β發揮抗炎作用。

高濃度的一氧化氮（NO）的與超氧陰離子發生反應，過量生成過氧化亞硝酸鹽使微血管上皮的通透性增加，線粒體中的鐵硫蛋白遭破壞，線粒體呼吸被抑制，細胞能量衰竭、DNA損傷和凋亡，最終導致組織細胞的損傷[16-17]。NO還可促進COX-2釋放，加重炎癥反應[18]。體外細胞實驗研究發現[19]清熱通絡方制劑“痛風消顆粒”能夠在體外抑制LPS誘導的RAW264.7巨噬細胞的NO水平，并下調iNOS及COX-2 mRNA表達水平抑制炎癥。

3.1.2 信號通路 Toll樣子受體（TLRs）及其信號通路在誘導痛風發病中扮演重要角色。單核/巨噬細胞、中性粒細胞、抗原提呈細胞表面分布有數量不等的TLRs，MSU作為危險信號相關分子模式能夠直接識別和接觸細胞表面的TLRs或接觸細胞表面蛋白后激活TLRs，通過MyD88和TRIF兩種途徑向TLRs/IL-1β通路下游傳遞信號，啟動IL-1β轉錄和表達[21-22]。此外，還可激活TLRs/NF-кB信號通路產生下游炎性介質[23]。阻斷TLRs及其信號通路成為痛風的治療的經典途徑之一。

前期臨床研究發現，清熱通絡方能夠降低患者CRP、ESR、IL-1水平[8-10]，體外細胞實驗及動物實驗證實清熱通絡方干預能夠降低痛風急性期外周血單核細胞中 IL-1β、IL-8、IL-10、IL-37 及 TLR-4 表達水平[24]，其機制與下調TLR/IL-1β信號通路中上游的TLR-2、TLR-4、IL-1βmRNA 蛋白表達相關[25]。此外，清熱通絡方還通過抑制TLR-4/NF-кB信號通路中上游 的 TLR-4、NF-кB-P50、NF-кB-P65、IL-1β 的mRNA蛋白表達水平發揮抗炎鎮痛的作用[26]。

3.2 健脾滲濕方治療痛風緩解期（高尿酸血癥）的實驗研究

3.2.1 調控尿酸鹽轉運蛋白 尿酸排泄經歷腎小球濾過、腎小管重吸收（S1段）、分泌（S2段）、分泌后重吸收（S3段）4個過程[27]。尿酸分泌/吸收需依托分布于腎臟的多種尿酸鹽轉運蛋白，經離子通道完成尿酸的轉運[28]。UAT是一種生電型尿酸鹽/陰離子交換體，屬于分泌型尿酸轉運體，是調節尿酸分泌的關鍵蛋白之一[29]。健脾滲濕方上調尿酸分泌蛋白UAT、OAT3，下調尿酸重吸收蛋白URAT表達，促進尿酸排泄[30]。5%、10%濃度的健脾滲濕方對體外腎小管上皮細胞UAT、URAT1上調效果最為顯著，而hOAT1、hOAT3表達并未受影響[31]。健脾滲濕方還可減少腎間質MSU沉積，減輕炎性細胞浸潤，以健脾滲濕方為基礎化裁而成的益腎健脾泄濁方同樣能夠降低痛風性腎病大鼠血尿酸、肌酐、尿素氮水平，減少腎臟淋巴細胞、成纖維細胞浸潤，抑制痛風性腎病的進程[30，32]。

3.2.2 抑制黃嘌呤氧化酶活性 尿酸酶功能缺陷是造成尿酸生成過多的主要原因[33]。黃嘌呤氧化酶（XOD）是調控尿酸生成的關鍵環節。在嘌呤代謝的過程中，次黃嘌呤在XOD的作用下生成黃嘌呤，再進一步生成尿酸。XOD活性增強導致尿酸生成增加，血尿酸水平升高[34]。健脾滲濕方能夠抑制高尿酸血癥大鼠血清XOD活性從而降低血尿酸[35]。此外，健脾滲濕方還能[36]下調大鼠腎臟內 COX-2、TNF-α、TGF-β1 表達，下調尿素氮、肌酐、24 h尿微量白蛋白水平，改善痛風性腎病的腎纖維化，一定程度上保護腎功能。

4 制劑研究

安全有效的中藥制劑有助于提升中醫藥社會經濟效益。為促進痛風“清熱通絡、健脾滲濕法”分期治療方案研究成果轉化推廣，團隊開展了清熱通絡方相關制劑（痛風消顆粒、痛風清洗劑、痛風貼、痛風栓、痛風氣霧劑）的系列臨床前研究，評價制劑療效與安全性，為新藥開發奠定前期基礎。

4.1 皮膚毒性研究 團隊以健康日本大耳白家兔及健康豚鼠進行皮膚用藥急性毒性試驗及皮膚刺激性試驗、皮膚過敏試驗來評價痛風貼、痛風氣霧劑皮膚用藥的安全性，結果證明痛風貼及痛風氣霧劑無皮膚刺激性及皮膚致敏性，無明顯皮膚用藥毒副作用[37-38]。

4.2 抗炎及鎮痛作用研究 采用MSU及角叉菜膠誘發大鼠足腫脹，熱板法、壓尾法及冰醋酸扭體法誘導小鼠疼痛模型，分別檢測痛風消組合劑、痛風貼、痛風栓、痛風氣霧劑外用后不同時間段內大鼠足腫脹及小鼠疼痛閾值，結果顯示，4種制劑均能明顯抑制MSU及角叉菜膠誘發的大鼠足腫脹，提高小鼠疼痛閾值，抗炎鎮痛療效確切[39-42]。痛風貼對緩解大鼠組織水腫充血、炎細胞浸潤及膠原纖維斷裂亦有一定的作用[41]。體外細胞實驗證明痛風消組合劑抗炎鎮痛機制與下調脂多糖誘導的RAW264.7巨噬細胞產生NO，下調 iNOS、COX-2 mRNA 表達有關[39]；臨床觀察證實外噴痛風氣霧劑治療能顯著降低改善痛風病變關節局部腫痛[43]。

5 小結與展望

中西醫結合防治痛風是痛風研究的熱點之一。團隊結合文獻研究與臨證經驗，完善痛風“清熱通絡、健脾滲濕”分期治療痛風方案的理論構建，系列臨床試驗證明方案安全、有效，基礎研究揭示其部分效用機制，制劑研究為中藥新藥的開發奠定了基礎。然缺乏高等級臨床研究證據、基礎實驗研究欠深入、部分制劑缺乏系統評價等問題亟待解決。今后將繼續圍繞該方案溯古求今，不斷夯實中醫理論內涵，從基因組學、代謝組學等方面深化基礎研究，探尋更多的分子生物學證據；開展全國范圍內的多中心、大樣本RCT及真實世界研究，以更加全面、符合臨床現實的數據評價方案安全性與臨床療效；完善制劑研究，優化制備工藝。推動痛風“清熱通絡、健脾滲濕”分期治療方案科技成果轉化，提升中醫藥防治痛風的水平。