丸劑干燥技術的研究進展*

劉世軍，袁武會，孫歡歡，呂燕萍，羅 銳

（1.陜西中醫藥大學/陜西省中藥資源產業化協同創新中心，陜西 咸陽 712083；2.陜西中醫藥大學制藥廠，陜西 咸陽 712083；3.陜西省風濕與腫瘤類中藥制劑工程技術研究中心，陜西 咸陽 712083）

丸劑系指原料藥物與適宜的輔料制成的球形或類球形固體制劑[1]。早在《五十二病方》中對丸劑的名稱、處方、規格、劑量以及服用方法就有記述，“丸者緩也，不能速去病，舒緩而治之也”，說明丸劑是天然的緩釋制劑。隨著科技的發展如蘇冰滴丸、復方丹參滴丸可用于急救，同時為了緩解某些藥物的毒副作用及刺激性可選擇適當賦形劑制成糊丸、蠟丸。丸劑傳統但不落后，是中醫臨床研究及應用的理想選擇。

《中國藥典》2020版四部規定：蜜丸和濃縮蜜丸中所含水分不得過15.0%；水蜜丸和濃縮水蜜丸不得過12.0%；水丸、糊丸、濃縮水丸不得過9.0%[1]。因此，中藥丸劑的干燥除濕是其制備過程必不可少的工序之一。干燥工藝是否科學直接影響藥品的有效成分，進而對丸劑的服用特性-溶散時限指標也有很大影響。為了提高丸劑的生產效率和成品質量、節能減排，研究者對丸劑的干燥技術進行探索。該文總結分析了丸劑的干燥技術，希望可為丸劑的干燥技術深入研究提供參考。

1 干燥技術

干燥工序是丸劑生產制備過程中的關鍵一環，丸劑最后的品質直接受其影響。既要起到丸劑干燥的目的，又要具有滅菌效果，使丸劑符合質量標準要求[2]。針對不同類型的丸劑，選擇合適的干燥技術，精準干燥尤為重要。

1.1 傳統干燥技術

1.1.1 烘房干燥技術 1977年下半年，浙江省處州制藥廠將泛制完畢的腰痛丸分攤于烘篇，直接放入95℃的烘房中干燥8 h，經測試3 h也沒有全部崩解。重做實驗，取兩份（同一批泛制丸）。甲份：以100℃連續干操8 h（摸擬車間生產條件，中間翻動2次），測定崩解時限為195 min。乙份：75℃干燥2 h，慢慢升溫至90℃干燥90 min，再降至75℃干燥，測定崩解時限，35 min全部崩解。故建議干燥時嚴控溫度，先約75℃（含揮發油的丸劑要求低溫）烘2～2.5 h，隨后緩慢升溫到90℃左右，再烘1.5 h，接著降到75℃左右烘大約4 h，再悶一定時間，注意干燥過程常翻動丸子，使丸子內部所含水份逐步向外擴散，利于充分干燥，并基本上解決了丸劑崩解時限不合格的現象[3]。在干燥丸劑的時候，直接放在80℃以上的溫度干燥，一方面丸劑驟然遇到高溫，在表面會形成一層硬殼，影響丸劑內部的水分向外擴散及丸劑的崩解，另一方面過高的溫度容易使熱敏性成分破壞，影響丸劑的臨床療效，應該引起制藥企業的重視。

1.1.2 電熱干燥技術 在丸劑的生產質檢中發現有些丸劑崩解度過長而不合格，王述周探討了牛皮癬丸、芪龍風濕丸、四白丸、鼻咽丸、清蕁丸及當歸飲子丸溶散時限的影響因素，結果表明，6種丸劑用CS121型干燥箱干燥，在不同干燥溫度條件下的崩解度均不同，牛皮癬丸、芪龍風濕丸含有動物蛋白類丸劑干燥溫度以≤70℃為宜，鼻咽丸以70～80℃為宜，含芳香性成分的清蕁丸、當歸飲子丸以60℃為宜[4]。從實驗的結果可以看出，對于不同品種丸劑的干燥，要具體問題具體分析，不能千篇一律，要經過試驗確定精準的干燥工藝并反復驗證，才有利于保證丸劑的質量。

又有科研人員沈燁[5]用電熱干燥箱做丸劑干燥試驗研究，考察肺福康丸、消銀丸、腰痛2號丸、損傷丸、調經丸、五靈丸、舒胃丸、養血生發丸在60℃、70℃、80℃、90℃溫度下干燥發現丸劑不同，溶出差異不同。結果顯示如果丸劑含有動物蛋白類成分的，應≤70℃溫度干燥為宜，防止70℃以上動物蛋白凝固，在丸劑的外層形成一層硬殼使丸劑崩解困難，從而溶出度不合格。對于一般的丸劑要在80℃以下干燥，防止丸劑中所含的淀粉、鞣質、蛋白質在高溫時糊化，變性縮合，形成難透水的屏障，影響丸劑的溶出。有研究發現，在丸劑溶出方面間歇干燥優于連續干燥[6-9]。進一步證明了精準干燥的重要性，由于中藥性質各異，干燥方法不同制備的丸劑溶出度會發生很大變化。故在實際生產中，建議丸劑干燥時，先60℃左右低溫烘去大部分水分，再慢慢升溫至80℃。具體先采取多少溫度的低溫烘去大部分水分，還需要根據不同丸劑的性質通過試驗確定工藝參數。

林霞和劉峰對益腎壯骨丸、慢肝抗纖丸、扶正抑毒丸、溫痹丸、疏肝利膽丸5種中藥丸劑在不同溫度下的溶散時限進行了研究，發現溫度在90℃時，所有丸劑的溶散時限均不合格；80℃時4種丸劑溶散不合格，1種丸劑溶散合格；70℃、60℃時，5種丸劑的溶散時限均合格[10]。這與不同丸劑組成的中藥成分有直接的關系，也和上面的研究結論高度一致。

剛制好的丸藥一般含水量大，易發霉變質，及時進行干燥非常必要。由于每種丸劑的組成藥味比較多，有的多達40多味，對丸劑的干燥造成一定的困難，對含有遇熱易分解或芳香揮發性成分的，干燥溫度應≤60℃，如六味地黃丸（丹皮酚，易揮發）；還有如茴香丸，丸質松散，在干燥時體積收縮性較大，在熱交換太快的情況下，由于細粉之間結合不緊密而最易開裂，就要采用低溫燜烘方式干燥。另外，丸藥攤置的厚薄度、干燥的溫度、翻盤的頻次都會影響丸劑的干燥進而影響丸劑的質量[11]。

藥品生產企業和科研單位應該對不同丸劑的干燥方法進行深入詳盡的研究并反復驗證，對不同的丸劑實施精準干燥，以利于生產出高質量丸劑。

1.1.3 廂式熱風及流通熱空氣干燥技術 目前，廂式熱風干燥技術被制藥企業廣泛使用，具有結構簡單、能耗小、價格低廉、安裝和操作方便等特點，對于干燥較貴重的中藥丸劑采用小型的設備，普通丸劑的干燥采用大型設備。通過調節溫度、風量達到干燥目的，提高效率[12]。但有可能出現藥丸色澤和平衡含水率分布不均勻等質量問題。在生產中應根據丸劑種類的不同最大限度的克服干燥工藝存在的不足。

許多生產單位仍以常壓烘房干燥，除了應該采用上下透氣的容器均勻攤放以及經常翻動外，還應避免濕丸直接高溫干燥。同時應該改善烘房條件，采用流通熱空氣干燥。比如白帶丸用普通烘房干燥，溶散時限平均大于120 min，而用50℃流通熱空氣干燥，溶散時限平均減少為58.3 min。建議先低溫60℃以下干燥（有條件可減壓），再緩慢升溫至80℃。防止濕丸中的淀粉、鞣質、蛋白質高溫糊化、變性、縮合，使溶散時限延長。此法尤其適用于含淀粉較多的水丸。經驗證，干燥后的丸劑含水量控制在7%～9%時對溶散有利[13]。這和采用傳統干燥技術干燥丸劑的結論是一致的。

孫永珠采用了日曬、熱風干燥、普通烘箱不同的干燥方法、不同溫度及不同含水量，考察這些因素對上清丸崩解時間的影響。結果表明，用不超過70℃熱風干燥及日曬的樣品（不加檔板），均能夠符合當時中國藥典的規定。用普通烘箱在80，100℃干燥的樣品（不加檔板），均不符合當時中國藥典的規定。同一干燥方法上清丸含水量在一定范圍內（7%～9%）對崩解影響不大，當上清丸含水量過低時，則影響較大[14-15]。現在有些方法隨著社會的發展和高科技的使用，已經慢慢被GMP生產淘汰，但研究的方法和結果還是值得借鑒的。

1.2 減壓干燥技術 針對含熱敏性或在高溫下易氧化成分的丸劑在真空條件下進行的干燥。在干燥過程中，丸子水分不斷由內部擴散到表面，產生內外水分濃度差，從而使丸劑達到干燥的狀態。但是此法勞動強度大，生產效率低，最易出現“陰陽面”及表面假干燥等現象[16]。徐巖等人認為，以丸劑溶散度為考察指標，其排序為真空干燥＞自然干燥＞烘房干燥。溫度以75℃最為適宜。但真空干燥由于溫度相對其他干燥方式低而達不到滅菌目的，這是企業生產需要考慮的問題。另外，自然干燥時間過長，易導致自身被污染[17]，現在已經不符合GMP要求而被淘汰。

1.3 遠紅外干燥技術 武承英等采用遠紅外輻射技術干燥自制筋骨止痛丸，將成品厚度約1～1.5 cm均勻攤放在干凈的搪瓷盤中，然后移動放置于遠紅外輻射干燥箱內，以（100±10）℃干燥30 min。干燥后丸劑色澤、外形均無明顯變化。抽檢其院（安徽省立醫院）中藥制劑室生產的5批筋骨止痛丸，與同一批號采用烘房干燥的丸劑樣品進行比較。發現采用遠紅外輻射干燥細菌殺菌率（96.84±1.91）%，霉菌殺菌率（96.78±1.98）%比傳統的烘房干燥細菌殺菌率（81.94±5.90）%，霉菌殺菌率（82.4±6.80）%要高。通過t檢驗，細菌及霉菌的滅菌效果較烘房干燥有顯著性差異（P<0.01）[18]。

1.4 沸騰干燥床干燥 貢玉川等對第一軍醫大學珠江醫院的壯骨關節丸、正天丸、舒筋活血丸等水泛丸不同品種約170 000 kg的濕丸采用FG-230型沸騰干燥床進行干燥。濕丸先由入料口加入100 kg，10 min后再加入100 kg，共200 kg。剛開始時要加大風量，開大蒸汽閥門，等溫度恒定后，調整蒸汽閥門，使沸騰室內溫度恒定在75～80℃之間，讓丸劑在動態下進行熱交換。干燥后進入冷卻室，待冷卻后從出料口卸出，再經過振動篩篩選，分別放入不同的鋁合金桶。發現干燥后的丸劑雜菌＜500個/g，無致病菌，干燥速度快，節約能源，且溶散時限不受影響。而一般烘房需15 h以上干燥，改用FG-230后僅需1.5 h，且干燥的丸劑表面光滑，利于包衣，一機多用，節約資金，況且可用振動篩替代丸劑滾筒篩[19]。且含水量都能夠控制在2.5%以下，各項指標符合當時中國藥典的規定。此法不需翻料，自動出料，節省勞力，但熱能消耗大，清場較麻煩。不是所有丸劑都適合用沸騰干燥床進行干燥，任何丸劑在改變干燥方式的時候一定要做好前期的驗證工作，這樣生產的丸劑才會符合相關標準和臨床的要求。

1.5 振動干燥技術 王琴用LZG-1.6型螺旋振動干燥機、床體溫度80℃左右、振動頻率40 Hz左右，進行補中益氣丸小蜜丸的烘干，結果發現補中益氣丸藥丸質量均一，成品質量符合《中國藥典》小蜜丸標準要求。但要注意如果干燥床體溫度<50℃，藥丸是不允許進入床體的，這樣可以避免丸粒變形，導致丸劑的外觀質量不符合規定[20]。劉文惠等人利用ZG（Y）-2.1多層圓盤振動干燥機和熱風循環烘箱對丸劑的干燥進行對比實驗，發現經過圓盤振動干燥機干燥的24批包衣丸劑崩解時限全部合格。但要特別注意的是使用干燥機時，要把進口風溫控制在（122.5±2.5）℃，干燥后水分控制在10%以下時，則裂丸才會較少，崩解合格[21]。而用烘箱干燥的32批，成品水分含量不合格的有3批，崩解不合格的有4批。但烘箱操作較簡單，對操作者的技能要求不高，而圓盤振動干燥機更復雜一些，對操作者的技能要求較高。故不同方法各有優缺點，應根據不同丸劑的具體情況選擇相應的干燥技術。

1.6 真空凍干干燥技術 劉文偉采用平行試驗對水丸（川芎茶調丸）、濃縮丸（六味地黃丸、小活絡丸）3個品種，每個品種用5個批次試驗考察真空凍干法（MZDG50-200真空凍干機）、真空干燥法、烘箱干燥法對丸劑崩解時限、含量測定的影響進行比較。結果發現真空凍干干燥技術，對各品種丸劑崩解時限都有大幅度的縮短。且六味地黃丸中的丹皮酚和川芎茶調丸中阿魏酸含量有一定的提高。暗示真空凍干干燥技術，對保留和減少中藥丸劑中揮發性有效成分起到很好的作用[22]。然而真空凍干技術設備投資大，生產成本高，對生產企業來說是一筆不少的投入。

1.7 微波干燥技術 物料中的水分通過吸收微波進行蒸發，達到干燥物料的方法[23]，被稱為微波干燥。具有穿透力強、加熱效率高、物料受熱均勻、干燥速度快、滅菌、殺蟲、質量好等優點。

1.7.1 普通微波干燥技術 陳金傳[24]用微波干燥方法對補中益氣丸、六君子丸、良附丸（水丸）和養榮丸（蜜丸）進行干燥，發現并不是加熱時間越長去水效率就越高，而且對于不同種類的丸劑去水效率也顯示不同。微波干燥對于丸劑的主要成分基本上沒有影響，外觀色澤較好，收縮率小，崩解度比烘房干燥的要好，利于實現連續自動化生產。

朱新科等[25]以流通蒸汽滅菌工藝作為對照，對六味地黃丸采用W30A型微波干燥滅菌機進行滅菌，發現微波滅菌對六味地黃丸中丹皮酚的損耗率（22.76%）遠遠小于流通蒸汽滅菌（38.04%），表明微波滅菌比流通蒸汽滅菌工藝優越。

盧鵬偉等比較微波干燥（TWM-30A微波干燥滅菌機）和烘箱干燥兩種不同方法對濃縮六味地黃丸干燥效果的影響。結果發現采用微波干燥方法，不僅干燥時間比烘箱干燥縮短36%，而且丹皮酚的損失率也平均降低2.4%。另外，六味地黃丸的溶散時限更是平均縮短了22 min，滅菌效率平均提升了1.9%。以上結果說明微波干燥生產周期短，降低勞動強度，滅菌效果穩定，可縮短溶散時限，提高滅菌率，降低丹皮酚含量損失，明顯優于烘箱干燥[26-27]。然而丸劑水分、溶散時限指標會存在一定的差異[27]，這可能是在進行微波干燥時，設備輸送帶上不同位置的樣品溶散時限和水分指標存在著一定的差異，對于這樣的問題企業可以通過改進相應設備來解決[28]。

郭書軍等[29]用微波滅菌干燥機（SMW-20-1型微波滅菌干燥機）對固腎生發丸（熟地黃、枸杞子、何首烏、黑芝麻等十二味中藥組成）輻射31分54秒，產品的各項質量指標均能達到質量標準的要求，從而得出用微波干燥滅菌可以取代傳統工藝（熱循環烘箱：70℃，60多小時）的結論。但我們認為中藥丸劑是一個復雜體系，這項結果有可能僅適用于固腎生發丸，換個產品，或者隨著質量標準的提高，檢測指標的細化，微波干燥可能也會出現一些新的問題，未必就能夠達到質量標準的要求，值得科研工作者和企業研發部門的重視。

梁毅等[30]分別用HWL5-B型箱式工業微波爐和傳統熱風循環烘箱干燥了白一丸（主要由蒺藜等生藥原粉添加蜂蜜制成），從時間、溫度等方面考察、研究兩者的滅菌效果，發現在干燥時間一定的情況下，丸劑含水量微波干燥總低于烘箱干燥，滅菌效果微波干燥比烘箱干燥明顯更優。另外微波干燥較傳統干燥方法干燥溫度低，時間短，耗能少，且丸藥的收縮率小，成品外觀色澤好。

詹冬華等人[31]對六味地黃丸采用泛丸法-烘箱法制備與制丸機-微波干燥法（QW-30HM4型微波干燥機）制備2種方法，發現采用后者生產的丸劑崩解時限短、重量差異更易于控制、馬錢苷含量高。顯示了微波干燥法的優勢。

漳州片仔癀藥業股份有限公司的曾惠玲采用微波干燥滅菌技術對企業的香砂六君丸、六味地黃丸、杞菊地黃丸、知柏地黃丸及逍遙丸五個品種進行干燥，外觀性狀、溶散時限、含量測定、微生物限度均優于《中國藥典》的相關規定[32]。再一次證明了微波干燥滅菌技術本身的優勢。

湯宗武[33]采用穩定的生產工藝不間斷生產逍遙丸（水丸）及六味地黃丸（水蜜丸）各10批，結果發現經過微波干燥的逍遙丸及六味地黃丸性狀、水分、溶散時限、含量測定、微生物限度均符合規定，且時短效好，大大降低生產成本、符合GMP要求，值得推廣應用。

夏晨等[34]對消石利膽丸和婦寧丸采用微波干燥技術進行干燥和滅菌，與普通電熱鼓風干燥箱進行干燥滅菌的比較，顯示微波干燥滅菌效果好，并且可以達到質量標準的要求，又比傳統的熱鼓風干燥箱節省時間，認為微波干燥為固體制劑干燥的首選。

1.7.2 微波真空干燥技術 肖正國[35]采用正交試驗，以溶散時限及水分為考察指標。優選通竅鼻淵丸的微波真空干燥工藝條件，優選的最佳工藝為：物料厚度2 cm、時間12 min、溫度30℃。經過3批驗證，批間重現性良好，且丸劑外形圓整，無粘連。研究者最后強調，在微波真空干燥條件下，丸劑更易發生分子之間的脫水縮合，因而對工藝參數的要求相對較高，故所選參數僅用于該產品。這充分體現了丸劑精準干燥這一理念。

侯艷冬[36]運用微波真空干燥、微波干燥和熱風循環烘箱3種干燥設備，對補腎填精丸、香砂六君丸及杞菊地黃丸的干燥時間、藥效成分和含水量的影響進行研究，顯示微波真空干燥非常適合中藥丸劑干燥要求，既能夠確保在無氧環境下低溫干燥，又能夠有效減少有效成分的損失，且設備用時少。進一步證實了中藥丸劑使用微波真空干燥的必要性和可行性。

1.7.3 隧道式微波干燥技術 劉文惠等研究者[37]采用正交試驗方法，用隧道式干燥爐（WYH-30 K-2微波藥丸烘干機）比較微波和熱風循環烘箱干燥對丸劑水分和溶散時限的影響。發現第一次采用的干燥設備對藥丸質量的影響比第二次大；微波干燥較熱風循環烘箱均勻，是一種動態干燥過程，況且很容易通過調節運行速度和爐溫進行控制，使藥丸水分和溶散時限一次性達到檢驗合格。

余科夫[38]用SWM-20-1型隧道式微波干燥滅菌機干燥水丸（腦立清丸）、水蜜丸（六味地黃丸、五子衍宗丸）、濃縮水蜜丸（輕身消胖丸），其成品的各項檢測指標都達到了國家藥典的標準，體現了微波干燥滅菌的各項優點，值得在中藥丸劑生產企業中逐步推廣。

吳巖平和陳妍純采用多管多層隧道式微波干燥滅菌機（GWM-100B-5微波干燥滅菌機-五層）摸索水丸干燥生產的工藝條件，發現帶速控制在（1.50±0.5）m/min，出口溫度控制在（78±1）℃，微波功率 100 KW，厚度約為10 mm，排風全速啟動，出料溫度接近40℃，冷卻后丸劑水分從20%降到5%，產量約250 kg/h，生產效率提高約50%，干燥后的丸劑符合國家標準[39]。

劉為民[40]選用海安縣中醫院制劑室自制的蜜丸（臟連丸、麻仁潤腸丸）、水丸（腦立清丸，六味地黃丸）、水蜜丸（五子衍宗丸、龍膽瀉肝丸）、濃縮丸（六味地黃丸、輕身消胖丸）等藥物作為研究對象，每種丸劑各取200粒丸劑分為觀察組和對照組各100丸，觀察組采用微波干燥（SWM-20-1型隧道式微波干燥滅菌機），對照組采用電熱設備干燥，發現觀察組丸劑的外觀性狀，水分，溶散時限及微生物限度均優于對照組，說明微波干燥對提高藥品質量和安全性具有重要價值。

楊柳等科研工作者[41]通過正交試驗優選婦寧丸的微波干燥工藝（WMG-20B型隧道式微波干燥滅菌機）條件，發現水分的影響因素以傳輸速度和干燥溫度為主，而厚度為次要因素，最終優選出婦寧丸的微波干燥工藝為：傳輸速度0.4 m/min、干燥溫度70℃、厚度6 mm、水分控制在5%左右的適宜條件。在優選的工藝條件下生產的婦寧丸無丸裂現象，干燥的效果好。微波干燥后婦寧丸滅菌徹底，霉菌未檢出，細菌數量較之明顯減少。但顯微鑒別、薄層鑒別、含量測定項目與傳統烘房干燥差異不大。在武漢市中醫醫院微波干燥已逐漸取代了傳統的烘箱干燥。

1.8 組合干燥技術 組合干燥技術是由2種及以上干燥技術串聯組合的技術，這種技術解決了用一種干燥技術難以突破的技術難題，可以達到低耗、高效、優質的目的[42]。譚煒[43]通過研究微波與熱風兩種干燥技術組合的微波熱風干燥設備，發現此組合干燥具有能耗低、時間短、產品質量高、應用范圍廣的優點，非常適合在中藥丸劑生產企業推廣應用。

2 討論

中藥丸劑的配方及生產工藝，必須以中醫藥理論為指導，以“緩治”為特點，以安全有效為核心，以提高丸劑療效、臨床方便應用為宗旨，在劑型改革時，要積極借用現有的科研新成果，提高丸劑的質量，實現丸劑工藝和生產的現代化[44]。

2.1 共性問題 一般來說，丸劑干燥的溫度越高，其表面越易出現花斑而且粗糙，丸粒相對變得松散。故對不同丸劑應采取經過反復驗證并批準了的干燥方法，精準干燥，不可隨意更改，同時要考慮干燥場所的恒溫控制。

選擇丸劑干燥的設備，首要考慮的問題是保證組成丸劑藥物的有效成分不被破壞或者損失，接下來才應考慮最大化的縮小生產成本、縮短生產周期，最后還要保證丸劑被干燥后外表面不會出現因組成丸劑的有效成分遷移而形成的花斑或裂紋[45]。

2.2 微波干燥滅菌問題 微波干燥雖然已經應用于中醫藥生產的各個方面，但仍存在著一些問題，比如工藝控制的水平、工藝參數的優化以及技術評價的標準都有待進一步的完善和提高。因此需要加強微波干燥過程機理的研究，完善微波干燥效果的評價[46]。

由于微波干燥滅菌的熱量來自于丸劑內部，所以丸劑膨脹度好，受熱均勻，外觀光滑。有些高功率的微波可以直接穿透進丸子內部，達到對丸劑干燥滅菌的效果[47-48]。特別對含水量高的物料，由于水分易吸收微波，故干燥滅菌效果好。然而，微波干燥滅菌也有它的不足之處，對含有動物類、蛋白質、多肽、氨基酸、油脂等熱敏類成分的丸劑不適用，特別是溶散時限受微波的影響比較大。目前，微波技術用于丸劑所涉及的種類和品種還很有限，對指標性成分的研究僅限于藥品標準收載的成分，那么微波是否會對丸劑的其它成分、特別是臨床療效產生影響，還有待于科研人員進一步深入研究[49]。

總之，丸劑的干燥方法多樣，各有優缺點，但對于具體的丸劑，到底采取什么樣的干燥方法應具體問題具體分析。針對不同的丸劑劑型特點，選擇合適的干燥技術和設備精準干燥。干燥方法的選擇要經過反復驗證，慎重選用，而且要符合國家GMP方便就地清洗、就地滅菌及相關批件的要求，最終要滿足臨床，臨床療效是硬道理。