動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后肺炎危險因素的研究進展

汪峰，姚聲濤，王小強，余國清，馮宇軒

(遵義醫科大學附屬醫院腦血管病科，貴州 遵義 563000)

自發性蛛網膜下腔出血是出血性卒中的一種類型，約占所有卒中的5%，85%的自發性蛛網膜下腔出血的原因為顱內動脈瘤破裂，相對于其他卒中類型，動脈瘤性蛛網膜下腔出血發病更趨向于年輕化，平均發病年齡約為55歲，是世界范圍內死亡及神經系統致殘的重要原因[1-2]。對于顱內動脈瘤的形成及破裂，目前尚無有效預測及預防機制，早期明確診斷并采取手術治療，同時積極預防術后并發癥的發生可有效降低病死率，改善預后[3-4]。手術治療能及時處理動脈瘤防止其再次破裂出血，同時可置換血性腦脊液減輕神經系統損傷，但麻醉及手術本身也可能增加患者術后并發癥的發生，其中以術后肺炎最常見，可導致住院時間延長及人均費用增加，同時也可以通過一系列合理措施進行預防及控制[5-8]。因此，明確導致動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后肺炎的相關危險因素，對合理防控、改善預后尤為重要。現就動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后肺炎危險因素的研究進展予以綜述。

1 自身因素

1.1性別 雌激素可減少炎癥反應標志物腫瘤壞死因子-α和核因子κB的激活，降低早期炎癥反應因子的轉錄水平[9]；同時，雌激素可通過下調嘌呤能離子通道型受體7蛋白，減輕蛛網膜下腔出血后腦皮質的神經炎癥反應，從而減輕全身炎癥性損傷[10]。多項研究發現，動脈瘤性蛛網膜下腔出血手術后男性患者的肺炎發生率顯著升高[11-13]，提示雌激素可能是降低動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后肺炎發生率的潛在治療靶點。

1.2年齡 老年患者由于年齡增長，免疫功能逐漸下降，氣管纖毛保護運動及咳嗽反射能力變差，上呼吸道定植菌增多，從而導致誤吸風險顯著增加，同時老年患者全身各器官儲備功能減少及無癥狀性的器官功能障礙顯著增加，全身麻醉術后麻醉藥物代謝減慢，可致麻醉后殘余神經肌肉阻滯效應引起誤吸，最終導致術后肺炎的發生[14-15]。有研究報道，年齡>65歲的動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者術后肺炎發生率將顯著升高[6,16]。

1.3吸煙史 吸煙是動脈瘤形成及破裂的危險因素之一。一項回顧性研究發現，長期吸煙可導致動脈瘤破裂時間提前，且發病趨向于年輕化，導致不良預后的發生率顯著升高[17]。Gupta等[14]研究發現，長期吸煙及手術前吸煙均是術后肺炎發生的獨立危險因素。我國2018年《術后肺炎預防及控制專家共識》明確指出，術前戒煙可降低術后肺炎發生率[18]。

2 基礎疾病

2.1高血壓 長期血壓升高可導致腦小血管變性，加速卒中患者血腦屏障破壞，同時高血壓患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統的過度激活可增加卒中患者交感神經活動，導致免疫抑制，顯著增加患者發生肺炎的機會[19-21]。動脈瘤性蛛網膜下腔出血疾病及手術操作均可導致交感神經過度激活，在高血壓疾病基礎上，更容易導致術后肺炎的發生[22-23]。Ogura等[23]研究表明，在超急性期抑制兒茶酚胺的策略可能有助于減少并發癥發生，改善患者預后。

2.2糖尿病 糖尿病患者免疫功能受損，表現為腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1B、白細胞介素-18和白細胞介素-16等促炎癥細胞因子水平升高；細胞免疫中趨化、黏附、吞噬和細胞內殺菌等作用明顯受損，中性粒細胞功能及巨噬細胞吞噬功能低于正常人群；同時，糖尿病可導致通氣功能障礙，表現為肺血管和呼吸道上皮基膜的微血管病改變(包括肺泡上皮增厚、血管透明變性和肺微血管病變)，致使氧氣彌散功能下降，抗感染能力降低，術后肺炎發生率顯著增加[24]。Abulhasan等[12]研究提示，血糖>10 mmol/L動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者術后肺炎發生率顯著升高。

2.3慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病可致肺部長期慢性炎癥、細菌定植及氣道分泌物增多，纖毛運動保護系統受損，導致術后肺炎發生率顯著升高[14]。Qureshi等[25]的研究顯示，在動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后患者中，慢性阻塞性肺疾病可導致開顱夾閉患者術后肺炎及不良預后發生率升高，但對血管內治療影響不大。

3 發病情況

3.1病情嚴重程度 動脈瘤性蛛網膜下腔出血發病時的病情嚴重程度與術后肺炎的發生密切相關[6]。臨床常用3種評分系統對動脈瘤性蛛網膜下腔出血的病情嚴重程度進行評估：①格拉斯哥昏迷評分：常用于判斷患者的意識障礙程度，意識障礙患者保護性咽反射減弱，吞咽能力下降，咽喉部分泌物聚集，在手術麻醉插管過程中，氣管黏膜損傷，纖毛清除運動下降致口咽部細菌移位，最終導致術后肺炎的發生[13]。②Hunt-Hess分級：常用于評估動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者的神經損害程度，評分越高患者神經損害越嚴重，Hunt-Hess分級 4～5級者多存在嚴重神經功能損傷，表現為呼吸節律紊亂、誤吸概率顯著增加及全身炎癥反應過度激活、免疫抑制等，最終導致術后肺炎發生率顯著增加[7,12,22,26-28]。③Fisher分級：主要用于預測動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后腦血管痙攣的發生，分級越高代表蛛網膜下腔出血范圍越廣泛或血腫越明顯，高分級患者可出現持續過度的全身炎癥反應綜合征，導致免疫抑制[22,29]，并可刺激丘腦激活下丘腦-垂體-腎上腺素皮質軸，引起束狀帶糖皮質激素分泌過多，產生抗炎作用[30]；也可激活交感神經系統，兒茶酚胺大量入血，由兒茶酚胺介導的早期淋巴細胞活化缺陷導致術后肺炎的發生[19]；同時，腦血管痙攣，特別是后循環血管痙攣可導致膈神經出現缺血性神經變性，膈神經缺血性神經變性對蛛網膜下腔出血后的呼吸節律異常起至關重要的作用，可導致術后肺炎的發生[31]。

3.2責任動脈瘤部位 不同位置責任動脈瘤可致不同部位的蛛網膜下腔出血，進而導致不同部位腦組織損傷，后循環動脈瘤破裂可增加腦血管痙攣的發生率，同時可直接損傷后組顱神經而增加嘔吐及誤吸風險[32]，導致術后肺炎發生率升高。但Abecassis等[28]回顧性分析了360例動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后患者動脈瘤部位與術后吞咽障礙及誤吸的關系，提示術后1年內，前、后循環動脈瘤吞咽障礙及術后肺炎的發生率基本相似，前、后循環動脈瘤氣管切開發生率比較差異無統計學意義(7%比3%，P=0.15)。因此，責任動脈瘤部位是否與術后肺炎相關，仍需要進一步研究結果支持。

4 醫源性因素

4.1手術麻醉

4.1.1麻醉因素 動脈瘤性蛛網膜下腔出血手術幾乎都在全身麻醉下完成。全身麻醉手術中聯合使用低潮氣量(6～8 mL/kg)和呼吸末正壓(6～8 cmH2O)(1 cmH2O=0.098 kPa)可減少術后肺炎的發生[33]。因此，在很多動脈瘤性蛛網膜下腔出血手術麻醉過程中，為減少肺損傷而聯合使用低潮氣量，同時為降低動脈瘤再次破裂的風險，很少使用呼氣末正壓，但肺通氣不足、肺不張發生增多，導致動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后肺炎發生率顯著增加。Zhang等[34]研究發現，動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后肺炎的發生率與身高和潮氣量設定值相關，并建議參照身高計算潮氣量標準：男性[(身高-100)×0.9]×7 mL/cm；女性[(身高-100)×0.9-2.5]×7 mL/cm。同時，全身麻醉本身可影響患者胃腸運動功能，引起胃潴留，進而增加誤吸風險[35]，導致術后肺炎的發生。

4.1.2手術因素 不同手術方式及手術操作均可能影響術后肺炎的發生。動脈瘤性蛛網膜下腔出血手術方式主要為開顱夾閉和血管內治療，血管內治療創傷小，手術時間普遍較開顱夾閉短。因此，有研究報道，開顱夾閉患者術后肺炎的發生率高于血管內治療患者[28,36]。但由于不同手術方式適應病例不同，且手術方式的選擇容易受患者家庭情況、動脈瘤部位及蛛網膜下腔出血嚴重程度的影響，因此，手術方式與蛛網膜下腔出血術后肺炎的相關性仍需進一步研究。此外，動脈瘤性蛛網膜下腔出血手術一般為急診手術，術前準備不充分，且患者常有嘔吐癥狀，很少實施術前呼吸功能鍛煉、口腔護理等，因此術后發生反流誤吸的可能性顯著增加，導致術后肺炎風險升高[37]。

手術時間長是術后肺炎發生的危險因素[38]。在長時間的手術過程中，全身麻醉所致的胃腸動力障礙導致腹內壓持續增加及胃潴留，在持續機械通氣所致肺內高壓的共同作用下，導致胃內容物通過食管反流誤吸進入肺內的風險增加[15]。Savardekar等[39]研究發現，動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者手術時間超過3 h，術后肺炎發生率將顯著升高。

4.2貧血及輸血 貧血是動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后常見的并發癥，常見于開顱夾閉術中的動脈瘤破裂，通常需要輸血治療[40-41]。Ayling等[42]的研究顯示，貧血與動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后不良預后及死亡相關，并指出輸血使血紅蛋白>100 g/L，可改善患者預后。但同種異體輸血時，紅細胞及其他成分可導致顯著的炎癥反應(包括白細胞啟動、中性粒細胞趨化性增強、單核巨噬細胞活化及炎癥細胞因子釋放)，同時也出現嚴重的免疫抑制(包括自然殺傷細胞功能受損、T淋巴細胞比率改變、抗原表達缺陷、淋巴細胞增殖抑制和巨噬細胞吞噬功能下降等)，導致肺部感染風險增加[43]。有研究表明，異體輸血介導的免疫調節異常可導致重癥患者發生肺炎[44]。

4.3營養不良與低蛋白血癥 蛛網膜下腔出血術后患者呈現高代謝狀態，伴隨全身炎癥反應系統激活，可導致負氮平衡及營養不良發生，而營養不良是免疫應答受損的重要原因，也是醫院感染的強預測因子[45]。Badjatia等[46]研究指出，動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后出現負氮平衡與血谷氨酰胺水平顯著下降，可導致肺炎發生率顯著增加。而早期腸內營養支持可減少開顱患者術后肺炎的發生[47]。研究指出，在動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者術后7 d內腸內營養攝入未達到20 kcal/(kg·d)(1 kcal=4.184 kJ)，可增加術后肺炎的發生風險[11,13]。術后低蛋白血癥與手術創傷所致白蛋白丟失及術后蛋白質合成減少、代謝增加有關[48]。白蛋白可發揮免疫調節作用，循環白蛋白與多種氨化介質相互作用，促進中性粒細胞脫顆粒，增強吞噬作用，因此，低白蛋白血癥可降低免疫系統的功能，導致肺炎發生率升高[49]。同時，低蛋白血癥可導致血漿膠體滲透壓降低，液體外滲，支氣管黏膜水腫及肺水腫，嚴重損害肺通氣和換氣功能，使肺部抗感染能力下降，導致術后肺炎發生[50]。

4.4侵入性治療 嚴重的動脈瘤性蛛網膜下腔出血，術后可能需要長時間氣管插管、呼吸機輔助呼吸，甚至需要氣管切開，這些措施可導致呼吸系統直接暴露于周圍環境，同時破壞呼吸道黏膜屏障，阻礙纖毛運動，增加口咽部定植細菌移位，導致肺炎發生[51]。Savardekar等[39]研究發現，術后氣管插管>48 h、氣管切開均是動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后肺炎發生的獨立危險因素。相對于長期氣管插管，早期氣管切開有利于減少鎮靜藥物的使用，同時減少氣道無效腔和呼吸肌做功，有助于早期停止機械通氣，促進咳嗽反射恢復和痰液引流，同時便于吸痰及口腔護理。有研究發現，早期(1周內)氣管切開可減少動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者術后肺炎的發生[26,52]。動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者早期可能存在嚴重意識障礙及神經功能損傷，腸內營養多依賴鼻胃管實現，而胃管可導致食管下段括約肌功能異常，存在嚴重誤吸風險，在胃腸功能障礙、胃潴留的情況下，胃內容物反流可導致吸入性肺炎發生[53]。另外，一項薈萃分析發現，嚴重顱腦外傷患者使用鼻空腸營養較鼻飼喂養肺炎的發生率顯著降低[54]。

4.5藥物影響 鎮靜鎮痛藥物可緩解疼痛，減少患者對疾病的憂慮及外界聲光等刺激，減輕氣管應激反應，降低基礎代謝率，在動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后常規使用，可促進患者恢復。鎮痛治療可減少患者因疼痛所致的呼吸抑制，減少肺不張的發生，進而減少術后肺炎的發生[55]。但長時間鎮靜可導致患者呼吸道分泌物引流不暢，誤吸發生率增加，細菌移位導致肺炎的發生。抑酸劑的使用可抑制胃酸分泌，導致胃內pH值升高，從而促進消化道和呼吸道內各種菌群生長，同時也可致胃腸動力障礙，胃潴留及胃內容物反流機會增加，導致術后肺炎的發生[56-57]。丙戊酸是一種常見的抗癲癇藥物，Wu等[58]研究發現，丙戊酸具有很強的抗炎作用，可通過減少炎癥細胞因子和活性氧類的產生、減少急性肺水腫并阻斷核因子κB信號轉導減輕大鼠的肺缺血再灌注損傷；此外，Liao等[59]回顧性研究發現，丙戊酸的使用可降低動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者肺炎的發生率，同時減少急性呼吸衰竭的發生。

5 小 結

動脈瘤性蛛網膜下腔出血首要治療目標為手術治療動脈瘤，預防動脈瘤再次破裂，而患者術后均面臨肺炎的威脅。此外，術前肺部或全身性基礎疾病、病情嚴重且術中出血量大、手術時間長、術后營養不良、長時間鎮靜、氣管插管、機械通氣及鼻飼等均是動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后肺炎發生的高危因素，對于性別、年齡、急診手術等不可抗拒因素需注重預防性使用抗生素。對于其他易感因素，在治療過程中需結合患者自身情況，權衡利弊，選擇最優方案，個體化治療，盡量避免術后肺炎的發生。