發紺型先天性心臟病患兒心臟手術圍手術期腦損傷機制的研究進展

王紅柏，賈爰，張喆，晏馥霞

(中國醫學科學院阜外醫院麻醉科，北京 100037)

圍手術期腦損傷(perioperative brain injury，PBI)是先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)患兒行開胸心臟手術治療的常見并發癥，術前腦氧飽和度低的小兒更常見[1-2]。研究發現，影響小兒腦氧飽和度的最主要因素是動脈血氧飽和度，兩者呈正相關，而發紺是動脈血氧飽和度顯著降低的主要表現形式之一[3]。與非發紺型先天性心臟病(cyanotic congenital heart disease，CCHD)患兒相比，CCHD患兒包括腦在內的全身各個臟器的氧供降低，從而導致中樞神經系統發育遲滯；同時，核磁共振的彌散張量成像技術發現，與非CCHD患兒相比，CCHD患兒腦白質呈現非均質改變，腦皮質灰質體積顯著減少，表明發紺本身會導致患兒腦損傷的發生[4-5]。因此，CCHD患兒的中樞神經系統發育更加不成熟，且神經細胞脆弱性顯著增加[6-8]。CCHD患兒在體外循環(cardiopulmonary bypass，CPB)下開胸心臟手術期間更易發生PBI[9-11]。PBI可顯著增加CCHD患兒心臟術后的并發癥和病死率[12]。因此，為了更好地預防和治療CCHD患兒PBI，以降低術后的并發癥和病死率，現就CCHD患兒PBI的具體機制予以綜述。

1 中樞神經系統發育不成熟以及發紺

1.1中樞神經系統發育不成熟 中樞神經系統的發育隨著兒童年齡的增長而逐漸成熟，年齡越小認知能力越差。抑制性γ-氨基丁酸能神經系統與神經突觸的可塑性密切相關，影響兒童的運動學習功能[13]。Walther等[14]研究發現，與成年人相比，兒童抑制性γ-氨基丁酸能神經系統發育不成熟，可顯著影響腦皮質神經細胞突觸的可塑性。一項對不同年齡兒童腦電生理的研究發現，年齡越小，額頂葉神經網絡處理工作記憶的強度和速度越差，視覺空間工作記憶能力也越差[15]。應用功能核磁共振對不同腦區血氧飽和度水平依賴信號的監測發現，兒童下丘腦與認知密切相關腦區(前額葉皮質、島葉皮質以及前扣帶回皮質)的功能聯系尚不成熟，對外界信息的處理和整合能力較差[16]。

1.2發紺 發紺引起的慢性低氧血癥導致腦部氧供降低，持續腦部低氧會抑制CCHD患兒的正常發育[6]，表現為整個腦組織、腦白質和腦皮質灰質體積減小，涉及的腦區主要包括丘腦、海馬和胼胝體等[17]。慢性低氧破壞腦區的神經細胞以及與神經細胞功能相關的腦白質，導致患兒的記憶、學習、運動和執行能力降低[18]。發紺造成中樞神經系統損傷的機制復雜，主要包括：①炎癥反應。一方面，慢性低氧產生大量的炎癥因子[如白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、IL-12p70、IL-10、IL-1β、腫瘤壞死因子-α、γ干擾素等][19-20]，同時，破壞血腦屏障的完整性[21]，炎癥因子通過血腦屏障進入中樞；另一方面，慢性低氧可激活腦內小膠質細胞和星形膠質細胞，被激活的小膠質細胞表面表達大量的鐘樣蛋白受體，其中鐘樣蛋白受體4可促使小膠質細胞和星形膠質細胞釋放大量的炎癥因子[22]，這些炎癥因子可通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路以及激活鐘樣蛋白受體4/核因子κB信號通路產生神經炎癥反應[23]，導致神經退行性改變，破壞神經功能的完整性[24-25]。②高黏血癥和凝血功能障礙。慢性低氧可通過刺激促紅細胞生成素的分泌使機體產生大量的紅細胞，出現真性紅細胞增多癥，由于CCHD的病理生理特點，紅細胞增多并不能通過增加其攜氧能力而改善器官缺氧，相反，紅細胞的大量增加造成患兒的血液黏稠度顯著增高，血流速度降低，導致各器官灌注不足，進一步加重全身各個器官的缺氧[26]；同時，由于紅細胞的大量增加，血小板和纖維蛋白原濃度呈稀釋性降低，但是高黏稠度、低流速的血流對血管壁產生較強的剪切力，造成血管壁損傷，表現為血管性血友病因子抗原表達增高，并產生大量血小板微粒，使血小板處于激活狀態[27-28]，導致機體發生凝血功能障礙，因此，慢性低氧增加了腦血管血栓形成的風險[29]。③海馬區神經化學物質的改變。中樞神經系統中，與認知密切相關的神經化學物質包括天冬氨酸、肌酸、γ-氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽、肌醇、N-乙酰天冬氨酸、磷酸乙醇胺、磷酸肌酸等。動物實驗研究發現，出生3～28 d持續處于低氧環境的大鼠，其正在發育的中樞神經系統可通過減少能量消耗而產生適應性改變，主要表現為磷酸肌酸、磷酸肌酸/肌酸比值、抑制性神經遞質谷氨酸鹽和γ-氨基丁酸的水平增加，同時腦內低能耗會抑制興奮性神經系統的活性，從而增加與興奮性神經系統活性降低相關的能量消耗；并且慢性低氧還會使腦內與神經髓鞘形成密切相關的N-乙酰天冬氨酸和磷酸乙醇胺的水平降低，N-乙酰天冬氨酸主要在神經細胞內合成并儲存，它是標志神經細胞發育完全的主要物質，而磷酸乙醇胺與腦內磷脂代謝密切相關，是神經髓鞘形成和神經細胞更新的主要物質之一，因此，腦內N-乙酰天冬氨酸和磷酸乙醇胺的水平降低表明神經細胞的完整性受到破壞，神經細胞的更新速率降低，進而導致慢性缺氧幼年大鼠的腦損傷[30]。另一項對復雜CHD患兒進行定量磁共振成像和光譜學的研究發現，發紺顯著降低了CHD患兒腦部的能量代謝以及N-乙酰天冬氨酸的水平，而N-乙酰天冬氨酸水平的降低也說明了患兒神經細胞的完整性受到破壞；同時，發紺患兒的額葉白質和頂葉灰質內谷氨酰胺的表達也降低，這與皮質下形態結構異常相關，說明這類患兒的皮質和皮質下的功能聯系受到了破壞[31]。

2 心臟手術和CPB

矯正性心臟手術是根治CHD患兒心臟疾病的主要方式。通過矯正性心臟手術可以建立正常的心臟血管解剖關系，改善患者的心功能，提高動脈血氧飽和度和各器官氧供，提高患兒術后的生存率和生活質量[32]。但手術是一把“雙刃劍”，有可能導致一些不良事件(如腦損傷、急性腎損傷等)的發生，尤其對CPB下行開胸手術的CCHD患兒，不良事件的發生率更高[33-34]。

2.1CPB期間和心臟矯正手術后過度再氧合 對行心臟矯正術的CCHD患兒，CPB期間和心臟矯正術后過度再氧合顯著增加了腦損傷特異性標志物S100β的表達[35]。過度再氧合導致腦損傷的機制是長期處于低氧狀態的機體尚不能利用過高的氧，進而產生大量的氧自由基[36]。同時，慢性低氧降低了機體抗氧化物質(如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶)的儲備，在過度供氧的情況下，患兒缺乏上調這些抗氧化物質含量的能力，從而產生大量活性氧化物質(如過氧化氫、超氧化物以及羥基自由基等)[37-38]?；钚匝趸镔|通過破壞的血腦屏障進入中樞，進而通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路[39]，上調促凋亡蛋白胱天蛋白酶3以及下調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，加快患兒神經細胞凋亡，抑制神經細胞再生，導致腦損傷[40]。

2.2CPB期間的血液稀釋 CPB期間低流量灌注下患兒易發生血液稀釋性貧血，表現為血紅蛋白水平和血細胞比容顯著降低，過度的血細胞比容降低導致腦供氧不足，從而導致腦損傷的發生[41]。Wypij等[42]通過對271例1歲以下的行雙心室修復(不包括主動脈弓)手術患兒的研究發現，CPB期間維持血細胞比容≥24%可顯著降低患兒術后腦損傷的發生。因此，CPB期間應密切監測患兒血紅蛋白水平和血細胞比容的變化，防止過度血液稀釋造成腦損傷的發生。

2.3心臟手術和CPB相關的炎癥反應 開胸心臟手術和CPB可明顯促進患兒全身炎癥反應的發生，主要表現為血清補體以及其他促炎癥因素和炎癥因子(如C5a、sC5b9、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等)表達的增加[43]。由于CCHD患兒術前存在低氧相關的慢性炎癥反應，因此這類患兒在心臟手術和CPB期間的炎癥反應較非CCHD患兒更為嚴重。同時，心臟手術和CPB期間一些神經損傷相關的特異性因子(包括磷酸化神經絲-重亞基、神經元-特性烯醇化酶和S100β等)的血清水平顯著增加，表明此類患者血腦屏障的完整性受到了破壞[43]。心臟手術和CPB相關的神經炎癥反應與慢性低氧所致的神經炎性反應機制相同，即破壞血腦屏障完整性，大量炎癥因子進入中樞神經系統[43]；直接激活腦內小膠質細胞和星形膠質細胞，使兩者表面鐘樣蛋白受體表達增加，進而促使激活的小膠質細胞和星形膠質細胞釋放大量的炎癥因子，這些炎癥因子通過作用于腦內多條信號通路產生神經炎癥反應，加速神經細胞的凋亡，同時抑制其再生，最終導致腦損傷[44-45]。

2.4心臟手術和CPB相關的腦部微栓形成 O′Brien等[46]通過對行心臟手術的CHD患兒進行頸動脈多普勒超聲檢查發現，42%的患兒出現了微血栓，主要發生的時間是開放主動脈即刻。而發紺、年齡大、CPB持續時間長和二次或多次手術是小兒心臟手術期間微栓發生的高危因素[47-48]。發紺相關的慢性炎癥反應以及凝血功能障礙的病理生理改變可顯著增加患兒圍手術期腦血管微血栓形成的發生率[33]。大多數CCHD患兒手術較復雜，需要經歷二次或多次手術，手術和CPB時間較長，而長時間的心臟手術和CPB可顯著增加這類患兒的炎癥反應程度，同時破壞血管內皮功能[49]。在開放主動脈后，CCHD患兒的血管舒縮反應較差，循環系統阻力低，并且腦血管的自主調節功能尚未恢復，因此這類患兒更容易發生腦血管微栓[50-51]。另有文獻報道，手術操作和CPB環路是產生氣體微栓子的主要因素[52]。盡管目前改良了體外環路組成部分(包括泵的類型、灌注模式、氧合器和儲存罐的設計以及真空輔助靜脈引流的使用)，但是仍無法完全消除氣體微栓子。這些氣體微栓子經動脈系統造成腦部微栓塞，進而產生一系列病理生理改變，破壞腦血管內皮細胞的完整性，促進內皮源性細胞因子的釋放，進而產生炎癥反應；氣體微栓子經微動脈栓塞腦血管，破壞腦血管內皮細胞完整性，同時增加了血腦屏障的滲透性，大量炎癥因子進入中樞，進而產生神經炎性反應；激活補體系統，介導炎癥反應；白細胞聚集；腦血管內皮遭到破壞，膠原纖維暴露，血小板黏附增加，激活凝血系統，進而導致腦血管微血栓的形成；纖維素沉積，進一步加重神經血管的損傷和神經炎癥反應的程度，因此，心臟手術和CPB期間經過上述病理生理改變最終導致腦損傷的發生[53]。

2.5低體溫 CCHD多為復雜性心臟病，手術和CPB時間均較長。為了對行圍手術期器官保護，術者術中經常應用深低溫的方法，但是深低溫在保護某器官的同時，也可能造成器官損傷。Vedovelli等[54]通過回顧性研究，匹配了年齡、早產、CHD類型、發紺、主動脈阻斷時間、血液稀釋、神經病變時間間隔和復溫率等腦損傷相關風險因素后發現，CHD患兒CPB期間低體溫的程度與血漿神經損傷特異性因子膠質纖維酸性蛋白的水平密切相關；CPB期間體溫最低點越低，血漿膠質纖維酸性蛋白水平越高，并且在復溫過程中仍持續增高，復溫結束時，其水平達最高，因此，低體溫是導致患者術后神經損傷的獨立風險因素。一項對剛出生小豬深低溫停循環條件下行心臟手術的研究發現，深低溫停循環持續40 min可明顯破壞神經細胞線粒體生物能量轉化功能，表現為線粒體復合物Ⅰ呼吸功能、最大氧化磷酸化、呼吸控制率的降低以及線粒體內活性氧化物質的增加；與深低溫停循環相比，深低溫下持續灌注可顯著降低神經細胞線粒體內活性氧化物質的水平，減輕腦損傷程度[55]。另有研究發現，對行心臟手術的患者在能夠滿足手術要求的體溫范圍內，溫度越低，神經損傷以及其他術后并發癥的發生率越高[56]。而CPB期間深低溫復溫過程是導致患兒神經損傷的主要因素，主要機制是復溫過程中患兒發生了明顯的神經炎癥反應，并且患兒腦血管的自主調節功能受到了破壞[57]。與正常體溫患兒相比，深低溫患兒CPB后腦血管阻力和腦血流速率均顯著降低，低水平的循環阻力和血流速率均增加了腦部微栓的發生率[58]。因此，深低溫是導致腦損傷的一個重要原因。

3 小 結

兒童PBI的風險因素較多，且發病機制復雜。術前PBI的主要機制包括中樞神經系統發育不成熟，慢性低氧相關的神經炎癥反應、高黏血癥和凝血功能障礙以及中樞神經系統神經化學物質水平的改變等?；純涸贑PB期間以及心臟手術后過高氧合引發的中樞神經系統氧化應激反應和神經炎癥反應、CPB期間血液稀釋和腦血管微栓形成以及深低溫下的神經細胞線粒體被破壞、神經炎癥反應、血管阻力降低、腦血管自主調節功能障礙等是心臟手術和CPB期間導致患兒腦損傷的主要機制。通過對CCHD患兒PBI機制的了解，可以有針對性地制定預防和治療措施，有利于改善患兒心臟術后的生存率和生活質量，具體的預防和治療方法有待進一步的研究和完善。