一氧化碳中毒治療的研究進展

李茂新,趙宏宇

(中國醫科大學附屬盛京醫院急診科,沈陽 110004)

一氧化碳是含碳燃料不完全燃燒產生的一種無色無味無刺激性的氣體[1]，經呼吸道吸入可引起中毒。一氧化碳進入血液后可與血紅蛋白結合形成碳氧血紅蛋白(carboxyhemoglobin，COHb)，降低血紅蛋白的攜氧能力，從而引起中毒。發生一氧化碳中毒時，氧解離曲線左移，氧氣與血紅蛋白的親和力降低，釋放到血液中的氧氣減少，導致組織缺氧[2]。COHb水平是衡量疾病嚴重程度的指標[3]。一氧化碳中毒早期患者多表現為頭痛、惡心、疲勞、頭暈等，嚴重者可發生昏迷、暈厥、心臟停搏、呼吸衰竭等，甚至死亡。一氧化碳中毒癥狀消失的第2天至第6周，患者間歇性清醒，期間大腦會出現彌漫性脫髓鞘改變，約50%的嚴重一氧化碳中毒患者會發生一氧化碳中毒后遲發性腦病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP)[4]。現就一氧化碳中毒機制、治療以及DEACMP的治療進展予以綜述。

1 一氧化碳中毒機制

缺血缺氧學說是一氧化碳中毒的經典學說之一。一氧化碳與血紅蛋白高度親和，造成血紅蛋白攜帶氧能力下降。在線粒體中，一氧化碳直接與細胞色素C氧化酶或間接與細胞色素P450系統中的酶結合，造成呼吸鏈傳遞障礙，氧氣利用困難，導致組織缺氧[5]。當一氧化碳中毒導致心臟損傷引起低血壓時，腦動脈供血不足，腦組織缺血。一氧化碳繼發缺氧會造成大腦皮質、白質、海馬、基底核等部位損傷[6]，進而影響患者的臨床癥狀。

氧化應激也是一氧化碳中毒的機制之一，一氧化碳可與離子通道、可溶性鳥苷酸環化酶、一氧化氮、一氧化氮合酶、線粒體、細胞色素、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶以及黃嘌呤氧化酶相作用，產生活性氧類(reactive oxygen species，ROS)，包括過氧化氫、臭氧、一氧化氮等。ROS產生過多或抗氧化防御系統失衡可能導致細胞損傷以及細胞信號轉導通路的廣泛破壞[7-8]。因此，體內氧化劑/抗氧化劑失衡可能在一氧化碳毒性中具有重要的病理生理學作用。

也有學者將急性一氧化碳中毒損傷歸因于交感神經末梢分泌增加，導致兒茶酚胺危象，進而使中腦邊緣系統包括蒼白球多巴的水平升高，造成急性神經損傷[9]。一氧化碳中毒使深部白質的突觸或少突膠質細胞中的兒茶酚胺(去甲腎上腺素/多巴胺)持續在較高水平，導致軸突損傷或繼發性髓鞘損傷，最終導致深部白質神經損傷延遲，影響尾狀核，可能導致帕金森樣癥狀[9-10]。

此外，一氧化碳中毒也可能與免疫反應有關。Thom等[11]認為，一氧化碳中毒導致脂質過氧化物丙二醛產生，丙二醛可與髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)形成丙二醛-MBP加合物，引起免疫反應。隨著巨噬細胞和CD4淋巴細胞的流入以及活化小膠質細胞的增加，MBP將失去其正常的陽離子特征，導致蛋白酶攻擊增強，抗體識別能力受到影響，從而產生相應的免疫炎癥反應，造成患者神經癥狀改變[11]。

2 一氧化碳中毒的治療

2.1高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy，HBOT) 目前最有效的治療一氧化碳中毒的方法為HBOT，高壓氧艙中的壓力大于大氣壓，可將氧氣通過呼吸道壓入肺組織，通過增加氣壓或氧分壓發揮治療作用[12]。在正常大氣環境中，COHb的半衰期為320 min，而HBOT可將COHb的半衰期降至20 min[13]。第10屆歐洲高壓醫學共識會議一氧化碳中毒的Ⅰ級推薦治療方案如下：①應用HBOT；②在院前急救治療中給予所有一氧化碳中毒患者應用100%氧氣；③無論COHb水平如何，對于入院時已經出現意識、循環、呼吸改變以及精神心理癥狀的患者應予以HBOT；④無論COHb水平及臨床癥狀如何，對于所有一氧化碳中毒的孕婦均應進行HBOT；⑤不推薦暴露于一氧化碳環境超過24 h的無癥狀患者接受HBOT[14]。Ⅲ級推薦認為,12 h常壓氧或HBOT治療輕度一氧化碳中毒患者是合理的[14]。Huang等[15]的回顧性研究指出，已接受≥2次HBOT的一氧化碳中毒患者的死亡率低于僅接受1次HBOT的患者，特別是年齡<20歲和急性呼吸衰竭患者。HBOT可減少一氧化碳中毒后的神經心理后遺癥，但目前關于其預防心肌損傷的研究較少。一項回顧性研究指出，在一氧化碳中毒后22.5 h內接受HBOT能夠有效預防DEACMP的發生[16]。另有病例報道顯示，HBOT后可發生非驚覺性癲癇持續狀態，如果HBOT后患者的精神狀態未見好轉，應立即完善腦電圖檢查，以除外癲癇持續狀態[17]。總之，絕大部分一氧化碳中毒患者應接受HBOT，直至COHb水平降至≤3%或臨床癥狀完全消失；此外，HBOT與患者急性期和1年內死亡率降低有關[18-19]。

2.2肺部光療 光療可選擇性地從血紅蛋白中解離一氧化碳，而不影響血紅蛋白對氧的親和力，并在復蘇的早期階段提高血漿乳酸清除率。波長為800～1 060 nm的低能級激光可促進氧合血紅蛋白中氧的釋放，并改善毛細血管向周圍組織的氧供[20]。Zazzeron等[21]的研究表明，直接肺部光療法可有效促進COHb中一氧化碳的解離，使COHb半衰期降低38%；胸膜內光纖傳導可在不開胸的情況下提高一氧化碳的清除率，使COHb半衰期降低16%；化學發光可作為治療一氧化碳中毒的替代光源，通過化學發光反應在胸膜腔產生光線，提高一氧化碳清除率，使COHb的半衰期降低12%。但由于人體肺表面積較大以及光的穿透性等因素，導致肺光療法尚不能用于人類一氧化碳中毒的治療。非侵入性的光傳輸方法(替代光源、光纖傳遞)在小鼠一氧化碳中毒的成功應用將為人類一氧化碳中毒的治療提供新策略[22]。

2.3丁基苯酞 丁基苯酞能有效改善慢性、間歇性低氧血癥引起的認知功能障礙，保護細胞免受缺血缺氧性損傷；同時還能維持線粒體功能、平衡抗凋亡基因與促凋亡基因的水平[23]。鈣蛋白酶1是一種鈣激活的半胱氨酸蛋白酶，廣泛表達于細胞線粒體中。間歇性缺氧可顯著增加鈣蛋白酶1的活性，升高機體ROS和Ca2+的水平，造成細胞內Ca2+穩態失衡，導致細胞存活率下降，功能破壞[24]。丁基苯酞可以平衡鈣蛋白酶1的表達，通過維持海馬超微結構的完整性改善認知功能，可能在一氧化碳中毒大鼠的腦組織中發揮神經保護的作用[25]。Xiang等[26]研究表明，丁基苯酞并不會增加藥物性肝損傷和肝腎功能衰竭的發生，同時不會顯著影響體內的血糖和血脂水平。另有研究表明，丁基苯酞聯合間充質干細胞治療DEACMP更加有效[27]。因此，丁基苯酞對于改善一氧化碳中毒患者的認知功能有極大的幫助。

3 治療DEACMP的藥物

3.1地塞米松 糖皮質激素具有強烈的抗炎作用，可抑制人體免疫系統。MBP由少突膠質細胞分泌，并在髓鞘表面表達，是中樞神經細胞的主要成分。一氧化碳中毒可導致MBP水平變化和抗原改變，發生抗原抗體反應。自發免疫反應可誘導急性DEACMP的發生。地塞米松可通過抑制免疫應答反應預防脫髓鞘疾病，并防止DEACMP的發生。Li等[28]的研究表明，與單獨HBOT相比，地塞米松聯合HBOT可顯著降低一氧化碳中毒小鼠體內的MBP水平。Xiang等[29]的研究發現，與只接受HBOT的DEACMP患者相比，接受HBOT聯合5 mg/d或10 mg/d地塞米松治療患者的簡易智力狀態檢查量表評分顯著升高(P=0.037)，美國國立衛生研究院卒中量表評分和腦脊液中MBP的水平顯著降低，且未顯著增加不良事件的發生率。因此，地塞米松可以作為DEACMP的預防用藥及潛在的治療用藥。

3.2乙酰膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor，AChEI) 煙堿膽堿能系統可能對DEACMP有影響。Ochi等[30]發現，DEACMP大鼠海馬煙堿乙酰膽堿受體3的表達顯著減少，小腦乙酰膽堿受體7的表達顯著增加。因此，AChEI可增強海馬乙酰膽堿能神經元的功能，從而防止一氧化碳再激活導致的神經元遲發性死亡。此外，AChEI具有多效性，通過在皮質和海馬神經元中發揮抗細胞凋亡作用，增加B細胞淋巴瘤/白血病-2的表達，刺激煙堿乙酰膽堿受體，激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途徑，抑制糖原合酶激酶-3表達，從而起到神經保護作用。Yanagiha等[31]報道了2例老年女性DEACMP患者，經AChEI治療后認知功能得到改善。因此，AChEI可能是DEACMP的潛在治療藥物之一。

3.3蘿卜硫素 神經細胞凋亡是一氧化碳中毒后急性腦梗死和DEACMP的重要機制之一。目前已知的調節細胞凋亡的通路有線粒體通路、死亡受體通路和內質網通路，其中線粒體通路是最常見的凋亡信號通路。蘿卜硫素是抗氧化劑，可增強線粒體功能，尤其是產生ATP的能力[32]。研究發現，中劑量的蘿卜硫素可顯著改善一氧化碳中毒大鼠的認知功能，增強抗氧化防御，減輕線粒體超微結構損傷，從而對急性一氧化碳中毒導致的腦損傷發揮積極作用[33]。故蘿卜硫素可能成為治療DEACMP的新方案之一。

3.4粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimu-lating factor，G-CSF) 一氧化碳中毒可導致血液中G-CSF 明顯增加，G-CSF被認為是一種新型神經細胞保護劑。研究發現，G-CSF可通過刺激血紅素加氧酶-1的表達發揮抗炎、抗氧化作用[34]。同時，G-CSF還可以刺激髓鞘再生，改善一氧化碳中毒造成的血腦屏障通透性增高，保護中樞神經系統[34]。此外，G-CSF通過刺激Janus激酶2-信號轉導及轉錄激活因子3和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途徑，抵抗一氧化碳中毒后因心肌缺血所致的凋亡途徑[35]。Hashemzaei等[36]的研究也證明，在一氧化碳中毒后連續5 d給予100 μg/kg的G-CSF，與對照組相比，在總蛋白沒有明顯差異的情況下，G-CSF組磷酸化蛋白(包括磷酸化Janus激酶2、磷酸化信號轉導及轉錄激活因子3和磷酸化蛋白激酶B1)明顯增多，表明G-CSF通過激活抗凋亡途徑以及刺激磷酸化蛋白生成來減少細胞凋亡。但目前G-CSF在臨床試驗中的應用相對較少，G-CSF在DEACMP中的作用需要進一步研究證實。

3.5亞甲藍 亞甲藍可以將線粒體電子傳遞鏈中的電子直接從還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸傳遞到細胞色素C，增加復合物Ⅳ的活性，從而提高線粒體活性；亞甲藍也可適當調節線粒體裂變和融合，有助于保護線粒體功能；亞甲藍能減少細胞凋亡和神經元死亡。研究發現，一氧化碳暴露1 h后，亞甲藍處理大鼠的海馬神經元損傷減輕，空間學習記憶能力提高，而亞甲藍處理DEACMP大鼠的促炎細胞因子水平降低，氧化損傷受到抑制，線粒體功能得到保護[37]。但由于DEACMP的確切機制尚不清楚，亞甲藍作為DEACMP的一種潛在治療藥物還需要進一步研究。

3.6促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO) EPO可以抑制一氧化碳中毒引起的炎癥反應。研究表明，一氧化碳中毒后，EPO治療能夠抑制Toll樣受體4和核因子κB炎癥信號通路，降低Toll樣受體4和核因子κB以及海馬組織中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和白細胞介素-6的水平，可改善一氧化碳中毒引起的組織學水腫和神經元壞死，減少腦損傷[38]。另有研究發現，EPO治療大鼠脫髓鞘纖維較未經EPO治療大鼠少，說明EPO可阻止一氧化碳介導的氧化應激反應中MBP的化學改變[39]?？梢姡珽PO可通過多條途徑減少一氧化碳中毒所造成的腦損傷，故EPO可能引入臨床DEACMP的治療。

3.7依達拉奉 一氧化碳可上調一氧化氮合酶的表達，促進一氧化氮大量生成，而過量一氧化氮可導致過氧亞硝酸鹽的產生，進而作為一種病理性自由基損害線粒體功能。電子顯微鏡顯示，一氧化碳中毒后細胞染色質濃縮、細胞質溶解、空泡形成、細胞核膜和細胞器分解，證實了一氧化碳中毒可誘導細胞凋亡，而凋亡細胞廣泛分布于皮質、紋狀體和海馬中[40]。依達拉奉作為自由基清除劑可用于一氧化碳中毒的治療，可明顯抑制細胞凋亡，改善神經生理變化，并可用于DEACMP的治療[41]。

4 小 結

目前一氧化碳中毒仍是急診常見疾病之一，且部分地區發病率有上升趨勢[42]。目前一氧化碳中毒和DEACMP的發病機制尚不完全清楚，臨床上也缺乏特效藥物。但基于高壓氧的基礎治療必不可少，輔以營養神經、改善循環、抑制自由基氧化等可改善一氧化碳中毒的預后。DEACMP是一氧化碳中毒后的常見并發癥，臨床醫師應高度重視，密切關注患者病情變化，警惕一氧化碳中毒后的“假愈期”，并應充分研究一氧化碳中毒和DEACMP的發病機制，努力尋找緩解一氧化碳中毒的特效藥物，以提高患者生存率，改善患者預后。