外周神經阻滯對老年患者Treg細胞影響的研究進展

王祎然，楊建新，宋慧娟，童蕾

(1.山西醫科大學麻醉學院，太原 030001；2.山西醫科大學附屬第二醫院麻醉科，太原 030001)

隨著臨床醫學的發展，外科手術中麻醉、鎮痛技術的標準不斷提高，麻醉不僅要滿足手術時鎮痛需要，還應兼顧術后鎮痛、術后并發癥的發生、患者預后。超聲可視化技術日益成熟并不斷應用于外科手術中，超聲引導下外周的神經阻滯得到了進一步推廣應用，實施更加方便快捷，在提高穿刺準確性的同時還能取得良好的鎮痛效果，進一步減少了神經阻滯鎮痛對局部神經及周圍血管損傷，也減少了術后嚴重并發癥的發生[1-2]。

調節性T細胞(regulatory T cell，Treg細胞)作為一種研究較為廣泛的雙向免疫調節細胞逐漸引起臨床關注，在機體免疫反應的調節中意義重大，其含量的相對平衡對免疫耐受有重要影響，且可以抑制潛在有害的促炎免疫反應[3-4]。老年患者隨著年齡的增加、身體各方面功能退化，血腦屏障功能也隨之下降，加之基礎疾病的影響使得炎癥因子更加順利地通過血腦屏障，進而對中樞神經系統產生影響。外周神經阻滯可能通過影響機體應激及炎癥反應而影響Treg細胞，從而發揮疾病的預防作用，對老年患者術后的預后及轉歸有重要意義。現就外周神經阻滯對老年患者Treg細胞的影響予以綜述。

1 神經阻滯技術優勢簡析

外科手術后傳統患者的自控靜脈鎮痛存在諸多與阿片類藥物有關的副作用，惡心、嘔吐、便秘等胃腸道反應，部分患者可見呼吸抑制和藥物依賴。外周神經阻滯可大幅減少患者術后自控靜脈鎮痛所需阿片類藥物劑量，降低藥物引起的并發癥發生率[5]。隨著超聲技術的發展，超聲引導下神經阻滯麻醉逐漸成為臨床主流麻醉方式，神經阻滯麻醉的效果和安全性得到了醫患雙方的認同，同時避免了個體解剖學差異導致的阻滯困難，為手術及鎮痛的成功提供了有力保障。劉愛娜等[6]選取60例行單膝關節置換術患者進行研究，結果顯示自控靜脈鎮痛用于全膝關節置換術后鎮痛效果更為突出、患者住院時間明顯縮短、術后患者并發癥少、恢復快、對麻醉方式的滿意度更高，神經阻滯麻醉還顯著體現了快速康復外科理念的優勢，使超聲下穿刺術的術者視野更加開闊清晰，提高了操作準確性，有效避開了血管等重要組織，避免血管內注射等并發癥的發生。目前臨床術后鎮痛常行股神經阻滯，其操作簡單、鎮痛效果較好，但會影響患者股四頭肌肌力，延遲早期鍛煉時間。髂筋膜間隙神經阻滯除可以阻滯股神經外，還能同時麻醉股外側皮神經、閉孔神經，較股神經阻滯的鎮痛效果更佳，且穿刺點距離神經、血管較遠，安全性好。收肌管阻滯方式主要阻滯隱神經，其鎮痛效果與股神經阻滯相當，但對股四頭肌肌力無影響，便于患者術后早期鍛煉。外周神經阻滯對患者循環系統和呼吸系統的干擾小，避免了血流動力學大范圍波動，減少了肺部并發癥，且未阻滯腹腔神經和盆腔神經，不影響患者的胃腸道功能和排尿功能。

2 全膝關節置換術圍手術期老年患者Treg細胞水平變化及其意義

老年患者全膝關節置換術圍手術期免疫功能的較大變化會直接影響患者預后，T淋巴細胞免疫作為機體免疫功能的重要環節，首先會受到影響。Treg細胞協調機體各T細胞亞群及炎癥因子的數量，使機體免疫系統保持相對平衡，從而維持機體免疫功能正常。Treg細胞發揮作用的具體機制為：Treg細胞分泌轉化生長因子-β以催熟輔助性T細胞(helper T cell,Th)17細胞，Th17細胞主要負責炎癥相關細胞因子[白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-17、IL-22以及腫瘤壞死因子-α等]的合成及釋放，從而發揮生理性調節作用[7]。另外，Treg細胞通過分泌轉化生長因子-α、IL-10等抑制自身反應性T細胞的增殖活化，從而拮抗Th17細胞介導的炎癥反應，這一系列生理變化過程在機體免疫動態平衡的維持中具有重要意義[8]。與健康人群相比，膝關節疾病老年患者術前普遍存在免疫功能下降，其免疫平衡的破壞主要由輔助T淋巴細胞(CD4)下降幅度超過抑制性T淋巴細胞(CD8)所致。通過觀察老年患者下肢手術術后1 d的T淋巴細胞水平發現，手術創傷對患者的免疫功能有影響，較多患者術后3～4 d免疫功能隨機體功能的恢復好轉，T淋巴細胞水平與術前無差異，提示手術創傷會對機體細胞免疫造成損傷，但其對免疫系統功能造成抑制的同時也具有促進或增強免疫的趨勢[9]。發生上述現象的原因可能為全膝關節置換術解除了膝關節疾病對老年患者免疫功能的抑制作用，手術本身引起的應激反應在一定程度上可促進CD4與CD8恢復平衡，圍手術期的良好治療與護理使部分老年患者的營養狀況得到改善，因此老年患者在圍手術期的后期表現為免疫功能增強，CD3、CD4的水平升高。可見，老年患者圍手術期T淋巴細胞水平的變化相對復雜，但圍手術期患者T淋巴細胞水平的變化對患者預后及康復均有重要意義。

全膝關節置換術圍手術期的不同鎮痛模式可對患者機體產生不同影響，主要體現于神經功能、內分泌系統及免疫系統，椎管內麻醉、外周神經阻滯、關節周圍浸潤麻醉、口服或注射鎮痛藥物、自控鎮痛等在臨床均有應用。其中外周神經阻滯的鎮痛模式優勢突出，圍手術期股神經和坐骨神經阻滯應用較多，單次或留置導管進行持續給藥可保證較好的鎮痛效果。有學者指出，外周神經阻滯的鎮痛優勢或與其對炎癥反應的調控有關，而T細胞水平的變化與老年患者圍手術期炎癥反應密切相關[10]。因此，有必要探討外周阻滯技術對圍手術期患者T細胞水平的影響及其具體機制。

3 外周神經阻滯與免疫Treg細胞水平

3.1外周神經阻滯作用靶點對免疫功能的影響 老年膝關節置換術患者的年齡大、體質差，術后易出現劇烈疼痛，手術療效和生活質量受到麻醉鎮痛方式的影響。膝關節由股骨、髕骨和脛骨共同組成，是人體最大、負荷最重、最易損傷的關節之一，在各類關節疾病中的發病率最高，多發于中老年人群，給患者的生活質量造成較大影響，特別是病情進展到終末期時，給患者造成極大的痛苦。隨著我國人口老齡化，膝關節疾病患者不斷增加，全膝關節置換術治療的應用也越來越廣泛，對于術后疼痛控制的需求也在不斷提升。常規靜脈鎮痛藥物進入全身血液循環，在到達手術部位時藥物濃度被稀釋，需要較高濃度或較大藥量才能達到鎮痛效果，因而惡心、嘔吐等副作用的發生也較多。

手術引發疼痛的生理過程有復雜的分子生物學機制，主要為外周與中樞敏化，神經遞質、受體水平、炎癥因子、激酶、基因轉錄等多種因素的共同調節。外周神經阻滯鎮痛的作用靶點為阻斷傷害性信號轉導至脊髓背角，鎮痛過程中預防中樞敏化和脊髓背角C-纖維誘發電位長時程增強的形成，且不干擾外周炎癥性修復，從而不會對免疫功能產生較大影響[11]。外周神經阻滯對神經末梢的阻滯作用形成外周敏感化，進而抑制興奮性發展。外周神經阻滯對患者機體免疫功能的影響較小這一結論基本得到臨床認可，但關于其具體機制、患者術后免疫功能與認知功能的聯系等問題仍未闡明。

3.2外周神經阻滯對β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)42/Tau蛋白比值的影響 賀毅等[12]研究發現，小鼠腦中Aβ沉積量與小鼠外周血淋巴細胞中CD4+、CD25+叉頭框蛋白3+T細胞(Treg細胞的一種)的數量呈負相關。正常情況下，Aβ由腦中一種“巨噬細胞”即小膠質細胞清除，當多種因素導致腦中免疫炎癥反應發生后，小膠質細胞隨即過度激活，鏈式反應導致腫瘤壞死因子-α、IL-1β及補體受體成分、C反應蛋白、熱激蛋白等炎癥介質水平升高，多重作用介導下加重腦內炎癥反應[13-16]。這些炎癥介質可阻礙小膠質細胞對Aβ的吞噬清除作用，促進Tau蛋白磷酸化，引起腦內神經元凋亡。由此可見，外周神經阻滯可能通過影響Treg細胞水平以減輕炎癥反應，從而影響神經系統Aβ及Tau蛋白的水平，起到神經保護的作用[17-19]。試驗表明，Aβ及Tau蛋白在記憶力損害和進行性認知功能障礙性疾病的診斷中具有重要意義[20]。其中，Aβ由β淀粉樣前體蛋白調控產生，功能未完全明確，Tau蛋白具有穩定神經元的作用，正常狀態下在腦脊液中含量較少。Aβ水平升高后，腦神經元中Tau蛋白增多并過度磷酸化，神經元纖維隨之發生纏結變性，過度釋放進入腦脊液中可導致腦神經功能下降，這可能與Aβ自身的神經毒性及其促進Tau蛋白磷酸化有關，一系列的生理變化后患者認知功能隨之下降。早期在腦脊液中Aβ及Tau蛋白存在一定的平衡關系，血腦屏障破壞后動態平衡發生變化。

3.3外周神經阻滯對認知的影響 一方面，較多資料顯示全髖關節置換術中Aβ42/Tau蛋白比值的下降往往預示著神經系統損傷的發生[21-23]。張高峰等[24]對自控股神經阻滯鎮痛的具體作用機制進行分析發現，行自控靜脈鎮痛的老年患者術后Aβ42/Tau蛋白比值升高，但術后認知功能障礙的發生率顯著降低。研究顯示，手術創傷等應激反應誘發的Aβ沉積在腦組織中發揮神經毒性作用，Aβ42沉積程度與毒性成正比，腦脊液Aβ水平可部分反映細胞內Aβ沉積情況，細胞外Aβ通過腦脊液循環進入腦脊液，因此細胞內Aβ與進入腦脊液的Aβ呈競爭性關系，從而保護腦組織功能[25-27]。神經元死亡后大量Tau蛋白被釋放到細胞外，可見腦脊液中Tau蛋白水平的異常升高在一定程度上提示機體存在逐漸進展的神經元損傷變性。

Aβ及Tau蛋白影響人體認知功能的具體機制仍未完全明確，但相關研究指出，機體主要通過激活蛋白酶對Aβ水平產生調節作用，誘導腦細胞凋亡以損傷學習和記憶能力[28-30]。手術麻醉能提高胞質鈣離子水平，導致鈣離子超載，而細胞質內鈣離子水平的異常變化可激活細胞凋亡途徑，引起神經元死亡，同時鈣離子超載可增加體內自由基產生，過氧化加劇、線粒體破壞加重后同樣引起腦細胞凋亡，因此手術麻醉后患者在多重作用下機體認知功能受到損害的概率增加。

3.4外周神經阻滯對Th細胞的影響 多種轉錄因子介導的免疫細胞分化成熟在免疫細胞發揮免疫應答的過程中至關重要。正常情況下，體液中Th17細胞與Treg細胞保持動態平衡，當機體發生創傷、應激等引起炎癥反應時，這種平衡將被打破。機體受到創傷時會產生應激反應，Th1、Th2細胞亞群分泌促炎因子，而過于強大的炎癥反應將對機體產生有害影響。研究表明，手術創傷是導致機體內部炎癥因子水平上升的一大因素，炎癥因子的過度釋放可誘使巨噬細胞轉移到大腦，進而對血腦屏障、神經元、神經突觸造成破壞，最終引起術后認知功能障礙[31]。尤其在老年人血腦屏障功能更為薄弱的情況下，神經系統更易受到損傷，這時機體將通過抑制Th17細胞、上調IL-10使Th17/Treg細胞平衡向Treg細胞方向逆轉。外周神經阻滯可能是通過促進Treg細胞表達抑制Th17細胞分泌炎癥介質。彭周全等[32]研究表明，與全身麻醉相比，行股神經及坐骨神經阻滯聯合全身麻醉下膝關節置換術老年患者的腫瘤壞死因子-α、IL-6等炎癥因子水平下降。神經阻滯應用于肺癌患者后，術后外周阻滯組患者外周血中介導Th1細胞分化成熟的轉錄因子T-bet的表達強度高于常規對照組，細胞的分化成熟在抗腫瘤免疫應答中發揮負性調節作用的多種轉錄因子的表達強度均低于常規對照組，表明胸椎旁神經阻滯顯著增加正性免疫轉錄因子表達，減少負性免疫轉錄因子表達，提示胸椎旁神經阻滯可改善患者術后免疫應答[33]。

4 小 結

近年來,關于外周神經阻滯對Treg細胞影響及其機制的研究成為熱點，這對預防患者相關神經系統術后并發癥的發生有更深遠的意義。外周神經阻滯作為一種應用時間較短的技術，在臨床研究實踐中還存在部分問題：外周神經阻滯對老年患者機體免疫和認知的保護作用與個體差異、用藥濃度是否有關尚不明確；外周神經阻滯的大部分研究仍僅限于臨床效果，其具體作用機制等系統研究較為匱乏，缺少前瞻、隨機、對照、盲法、多中心、大樣本的臨床研究；同一手術中何種神經阻滯對Treg細胞的調節效果最好，何種濃度、何種局麻藥品效果最佳，仍有待進一步研究。