阿托伐他汀治療膿毒癥機(jī)制的研究進(jìn)展

羅恒麗,伍洋

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a.臨床藥學(xué)部，b.急診醫(yī)學(xué)部，四川 瀘州 646000)

膿毒癥是因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)疾病，是重度燒傷、休克、創(chuàng)傷等的常見并發(fā)癥，若早期得不到及時(shí)的治療與控制，將發(fā)展為膿毒性休克，是誘發(fā)多器官功能障礙綜合征的關(guān)鍵因素[1-2]。膿毒癥病情危重，起病急，發(fā)展迅速，病死率極高，一直是國(guó)內(nèi)外危重癥研究的重難點(diǎn)之一[3]。目前，液體復(fù)蘇、病因治療、使用抗生素、使用血管活性藥物、抗凝治療等是國(guó)內(nèi)外治療膿毒癥的主要措施，但上述措施均無(wú)法很好地減輕膿毒癥患者炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后[4]。近年來(lái)，他汀類藥物被廣泛用于冠心病及高脂血癥的治療，可以對(duì)膽固醇代謝過(guò)程產(chǎn)生干擾，起到治療高脂血癥的作用[5]。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可用于膿毒癥的治療，許多膿毒癥動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究將阿托伐他汀用于膿毒癥治療的結(jié)果顯示，動(dòng)物模型的預(yù)后顯著改善，且存活率明顯提高[6-7]。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究已證實(shí)，他汀類藥物具有抗炎、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫等功效，近年被廣泛用于膿毒癥的治療[8]。在他汀類藥物中阿托伐他汀具有代表性，現(xiàn)就阿托伐他汀用于膿毒癥治療的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能保護(hù)機(jī)制

膿毒癥發(fā)生、發(fā)展不可或缺的靶細(xì)胞為血管內(nèi)皮細(xì)胞，膿毒癥發(fā)病期間，機(jī)體將產(chǎn)生內(nèi)毒素并導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞活化，生成大量的黏附分子與促炎因子，參與炎癥反應(yīng)全過(guò)程，對(duì)正常的內(nèi)皮細(xì)胞功能造成損傷，并誘導(dǎo)其凋亡，加重組織器官的損傷[9-10]。在全身炎癥反應(yīng)過(guò)渡并進(jìn)展為膿毒癥、多器官障礙功能障礙期間，血管內(nèi)皮細(xì)胞起關(guān)鍵作用，其參與并加速細(xì)胞活化、損傷與凋亡[11]。可見，血管內(nèi)皮細(xì)胞激活、功能障礙、凋亡與膿毒癥關(guān)系密切。

1.1抗炎機(jī)制 膿毒癥并不是單純的病原體感染所致，其發(fā)生、發(fā)展還直接與細(xì)胞激活狀態(tài)有關(guān)[12]。激活靶細(xì)胞后，大量促炎因子被誘導(dǎo)并釋放，如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-17、γ干擾素、高遷移率族蛋白B1等[13]。目前認(rèn)為，膿毒癥的形成及發(fā)展離不開炎癥因子的推動(dòng)，阿托伐他汀已被證實(shí)具有很好的抗炎效果，故將其用于膿毒癥的治療，可以對(duì)膿毒癥導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)產(chǎn)生抗炎效果[14]。早在2000年，Ando等[15]首先建立動(dòng)物模型，并發(fā)現(xiàn)了阿托伐他汀在膿毒癥動(dòng)物模型中的應(yīng)用價(jià)值。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用阿托伐他汀后，膿毒癥動(dòng)物模型腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1β等促炎因子表達(dá)水平降低，且干預(yù)7 d后動(dòng)物模型的存活率有所提高，說(shuō)明阿托伐他汀的抗炎機(jī)制可能對(duì)膿毒癥患者全身炎癥反應(yīng)產(chǎn)生干預(yù)。有研究指出，輔助性T細(xì)胞17可能參與感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展[16]。輔助性T細(xì)胞的主要特征是分泌白細(xì)胞介素-17，白細(xì)胞介素-17的大量分泌將介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)發(fā)生，可用于預(yù)測(cè)膿毒癥發(fā)生及疾病嚴(yán)重程度。咼勇[17]研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥反應(yīng)發(fā)生期間膿毒癥大鼠模型脾臟中白細(xì)胞介素-17和白細(xì)胞介素-17受體的表達(dá)均增加，而在經(jīng)他汀類藥物干預(yù)后白細(xì)胞介素-17和白細(xì)胞介素-17受體表達(dá)降低，且大鼠在經(jīng)藥物治療后的炎癥反應(yīng)程度減輕，提示他汀類藥物的使用能進(jìn)一步減少膿毒癥大鼠脾臟分泌炎癥因子，故認(rèn)為阿托伐他汀的抗炎作用可用于治療膿毒癥患者的全身炎癥。此外，膿毒癥患者在疾病進(jìn)展期間可合成白細(xì)胞介素-10，白細(xì)胞介素-10是主要的抑炎因子，阿托伐他汀的使用可以加速諸多抑炎因子的釋放，參與炎癥介質(zhì)生成過(guò)程，對(duì)其產(chǎn)生抑制作用[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀還能減少血液循環(huán)內(nèi)C反應(yīng)蛋白表達(dá)，削弱補(bǔ)體激活特性，從而發(fā)揮抗炎作用[19]。

1.2抑制內(nèi)皮細(xì)胞與炎癥細(xì)胞間黏附機(jī)制 細(xì)胞在正常生理狀態(tài)下幾乎不會(huì)產(chǎn)生黏附因子，一旦受到內(nèi)毒素等因子的誘導(dǎo)，將使多種黏附因子在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，引起白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、補(bǔ)體、內(nèi)皮細(xì)胞等牢固黏附并形成超氧化物，使內(nèi)皮損傷程度進(jìn)一步加重，內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，損傷組織器官[20]。阿托伐他汀若用于膿毒癥的治療，將對(duì)淋巴細(xì)胞趨化、白細(xì)胞的募集及內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)產(chǎn)生抑制，阻斷淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而保護(hù)正常的內(nèi)皮細(xì)胞功能[21]。Yoshida等[22]研究發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物可以降低P選擇素因子的表達(dá)，減輕極后期激活抗原4帶來(lái)的不良作用，進(jìn)而對(duì)白細(xì)胞募集產(chǎn)生抑制作用。Pruefer等[23]發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用不僅能抑制白細(xì)胞的募集與黏附，還可以抑制趨化因子的生成，特別是在對(duì)單核細(xì)胞趨化蛋白表達(dá)產(chǎn)生抑制后更利于抑制單核細(xì)胞趨化。此外，阿托伐他汀在臨床上的應(yīng)用已被證實(shí)可以與相關(guān)受體結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞與相關(guān)黏附因子的結(jié)合，從而緩解因膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展帶來(lái)的一系列機(jī)體損傷[24]。

1.3抑制內(nèi)皮細(xì)胞大分子滲漏機(jī)制 白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-17、腫瘤壞死因子-α等均是導(dǎo)致膿毒癥患者內(nèi)皮細(xì)胞完整性被破壞的促炎因子[25]。在膿毒癥發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，除大量釋放促炎介質(zhì)外，還將釋放大量的抗炎介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-10，保護(hù)正常內(nèi)皮細(xì)胞功能[26]。研究指出，膿毒癥大鼠模型注射阿托伐他汀一段時(shí)間內(nèi)，白細(xì)胞介素-10水平升高，而大鼠心臟的促炎介質(zhì)白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α等表達(dá)減少，可見阿托伐他汀可以通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)釋放對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用[27]。在膿毒癥發(fā)生發(fā)展期間，炎癥因子會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加。血管內(nèi)皮通透性主要依靠小G蛋白，阿托伐他汀通過(guò)小G蛋白產(chǎn)生的作用對(duì)肺泡產(chǎn)生抑制，從而影響白蛋白的通透性，達(dá)到減輕肺部損傷的效果[28]。因此，采用阿托伐他汀治療膿毒癥有助于減少大分子之間的緊密連接滲漏，利于改善預(yù)后。但該機(jī)制因尚無(wú)較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，尚需進(jìn)一步證明。

1.4糾正一氧化氮合酶失衡機(jī)制 內(nèi)皮功能損傷會(huì)導(dǎo)致血管收縮與擴(kuò)張、抗氧化與促氧化、抗炎與促炎間平衡被破壞，引起內(nèi)皮正常功能紊亂，這種內(nèi)皮功能紊亂可能與一氧化氮合酶的穩(wěn)定性不足有關(guān)[29]。內(nèi)皮型一氧化氮合酶、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、神經(jīng)型一氧化氮合酶是一氧化氮合酶的3個(gè)主要亞型，前兩者在內(nèi)皮功能完整性的保持中起關(guān)鍵作用，正常情況下內(nèi)皮型將分泌微量的一氧化氮，對(duì)保證內(nèi)皮細(xì)胞完整性、降低形成血栓風(fēng)險(xiǎn)有積極意義[30]。膿毒癥一旦發(fā)生，機(jī)體將自動(dòng)降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，并增加誘導(dǎo)型一氧化氮合酶分泌一氧化氮的量，一氧化氮是炎癥介質(zhì)的一種，可以激活全身炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，發(fā)生血漿外滲后誘發(fā)低血壓與脈管炎[31]。阿托伐他汀作為主要的他汀類藥物，能夠?qū)?nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，減少一氧化氮合成與釋放，減少毛細(xì)血管滲漏，對(duì)改善膿毒癥預(yù)后有積極意義[32]。由此可見，阿托伐他汀可以通過(guò)糾正膿毒癥發(fā)病期間內(nèi)皮型及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的失衡對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性產(chǎn)生保護(hù)作用，以減少膿毒癥發(fā)病期間患者的內(nèi)皮功能損傷介導(dǎo)的病理生理改變。

1.5抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡機(jī)制 膿毒癥病理生理重要過(guò)程包括內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。Cybulsky等[33]研究發(fā)現(xiàn)血液注射內(nèi)毒素可以引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的脫落及微血管內(nèi)皮損害。膿毒癥外周血內(nèi)檢出脫落內(nèi)皮細(xì)胞，且檢出內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量與死亡風(fēng)險(xiǎn)成正比[34]。白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子、脂多糖等不僅能激活內(nèi)皮細(xì)胞上諸多炎癥因子的產(chǎn)生，還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，刺激不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘發(fā)細(xì)胞的凋亡。脂多糖還可以抑制核因子κB的激活，降低凋亡細(xì)胞抑制蛋白家族的相關(guān)表達(dá)，從而抑制腫瘤壞死細(xì)胞因子介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。蔣文淵等[35]觀察了預(yù)先服用阿托伐他汀大鼠模型的Toll樣受體2、Toll樣受體4的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，藥物可以阻斷動(dòng)物模型轉(zhuǎn)錄后水平Toll樣受體2、Toll樣受體4的表達(dá)。可見，阿托伐他汀可抑制Toll樣受體3、Toll樣受體4表達(dá)，減少膿毒癥內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中各內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

2 凝血功能調(diào)節(jié)機(jī)制

凝血功能紊亂貫穿膿毒癥發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程，研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥一旦發(fā)病機(jī)體血漿組織分子將明顯升高，外源性凝血通路被啟動(dòng)，凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活；此外，發(fā)病時(shí)機(jī)體中的纖溶酶原激活物抑制因子水平將升高，顯著抑制纖溶系統(tǒng)的活性，導(dǎo)致血管內(nèi)凝血的發(fā)生，微血栓形成；此外，膿毒癥發(fā)生時(shí)還將導(dǎo)致血小板活化，加快血小板聚集速度，降低血小板表達(dá)，這種情況若得不到及時(shí)的處理與控制，將進(jìn)一步誘發(fā)多器官功能障礙綜合征等嚴(yán)重疾病，危及患者生命[36]。有相關(guān)研究指出，阿托伐他汀可以減少巨噬細(xì)胞表達(dá)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的溶解纖維蛋白活性，血小板活性進(jìn)一步降低后發(fā)揮理想的抗血栓效果；同時(shí)，阿托伐他汀還能減少凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，降低促凝血酶活性和纖維蛋白原表達(dá)，改善促凝血功能[37]。阿托伐他汀還可以通過(guò)改變纖溶酶原激活物抑制因子-1及組織型纖溶酶原激活物的表達(dá)及活性加速纖維蛋白的溶解，改善凝血功能，維持纖溶與凝血之間的平衡[38]。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能增加人臍靜脈與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞血環(huán)對(duì)蛋白表達(dá)、活性調(diào)節(jié)功能，用于缺乏蛋白質(zhì)膿毒癥的治療有一定價(jià)值[39]。

3 活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

阿托伐他汀可抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少效應(yīng)細(xì)胞因子釋放，這一機(jī)制相關(guān)途徑如下。①Toll 樣受體途徑：這一特殊途徑是固有免疫最為關(guān)鍵的受體途徑，該受體在被抑制后將合成抑制效應(yīng)細(xì)胞因子，若在這種情況下預(yù)先使用阿托伐他汀，其各效應(yīng)細(xì)胞抑制合成量將減少[40]；②核因子κB：這一途徑是調(diào)控基因表達(dá)去氧核糖核酸結(jié)合蛋白相關(guān)途徑，去氧核糖核酸結(jié)合蛋白可以調(diào)控細(xì)胞因子與黏附因子基因表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展[41]。故給予膿毒癥患者阿托伐他汀治療，藥物可以抑制細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)活化及炎性因子的釋放，可以發(fā)揮理想的抗炎效果，對(duì)緩解膿毒癥患者病情有重要意義，從而達(dá)到治療的目的。

4 腸道功能保護(hù)機(jī)制

腸道不僅是應(yīng)激中心器官，同時(shí)還是危重癥患者的啟動(dòng)器官，維持腸道功能在諸多危重癥疾病的治療中尤為關(guān)鍵。膿毒癥患者發(fā)病過(guò)程中，在白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子等炎癥因子的刺激下，將激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，進(jìn)一步催化并分泌大量一氧化氮，這些一氧化氮將與氧自由基結(jié)合，形成氧化亞硝酸，氧化亞硝酸將啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞通透性進(jìn)一步增加，進(jìn)而損傷患者腸道功能，隨著疾病的進(jìn)展，這種腸道功能的損傷將進(jìn)一步加重，影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良狀況進(jìn)一步加劇，導(dǎo)致膿毒癥病情的進(jìn)展，形成惡性循環(huán)[42-43]。通過(guò)該機(jī)制發(fā)現(xiàn)，保護(hù)膿毒癥患者的腸道功能最小限度受損，可能對(duì)疾病的治療有一定價(jià)值。而阿托伐他汀可以減少內(nèi)皮型一氧化氮合酶釋放和一氧化氮合成，減輕組織與器官損傷程度，減少膿毒癥患者患病期間的腸道損害。故推測(cè)阿托伐他汀使用后產(chǎn)生的腸道功能保護(hù)作用是藥物用于膿毒癥治療有效的機(jī)制之一，然而具體的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

5 其他機(jī)制

除上述主要機(jī)制外，阿托伐他汀還可經(jīng)抗氧化應(yīng)激機(jī)制治療膿毒癥，但目前針對(duì)這些機(jī)制的相關(guān)研究較少。氧化應(yīng)激是膿毒癥患者高死亡風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，結(jié)合阿托伐他汀的抗氧化應(yīng)激效果，臨床認(rèn)為可以將其用于膿毒癥的治療[44]。但目前阿托伐他汀使用后是否產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激效果，且其具體的抗氧化應(yīng)激機(jī)制尚不明確，其可能的機(jī)制是Ca2+內(nèi)流受一氧化氮抑制后鈣超載情況緩解；氧化型低密度脂蛋白膽固醇的氧化被抑制，減少氧自由基的釋放[45]。

6 小 結(jié)

在既往的研究中，多對(duì)膿毒癥患者的單一病理機(jī)制采取干預(yù)，如可溶性腫瘤壞死因子-α受體、炎癥因子受體拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗凝劑等，這些干預(yù)雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中已經(jīng)表現(xiàn)出一定有效性，但在臨床研究中尚未取得理想效果，仍無(wú)法在臨床中實(shí)際展開。而阿托伐他汀屬于他汀類藥物，其對(duì)膿毒癥的多個(gè)病理過(guò)程有諸多調(diào)節(jié)機(jī)制，該藥的使用不僅降低了某種炎癥因子的表達(dá)水平，還可以在炎癥反應(yīng)的諸多環(huán)節(jié)產(chǎn)生抑制作用，這種因藥物使用帶來(lái)的多效性可以為膿毒癥的治療提供新的思路與方向。但因膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，阿托伐他汀用于疾病治療的主要機(jī)制、有效性及安全性仍需要大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。