降糖藥物對骨代謝及骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響

甄潔玉，蘇姍，楊蕓瑞，甄東戶

(1.甘肅省人民醫(yī)院婦科，蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州730000)

糖尿病是一種由遺傳因素、環(huán)境因素以及自身免疫系統(tǒng)缺陷交互作用導(dǎo)致的胰島素分泌缺陷或胰島素抵抗或兩者兼有的以血液中葡萄糖含量過高為特征的慢性代謝性疾病。在全球范圍內(nèi)，糖尿病的患病率和發(fā)病率均急劇上升，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟2017年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前全球糖尿病患者至少有4.25億，預(yù)計(jì)2045年將升至6.29億[1]。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥是指長期高血糖損害骨骼健康，引起骨量減少、骨顯微結(jié)構(gòu)改變、骨脆性增加、易發(fā)生骨折的全身性代謝性疾病，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生存質(zhì)量，因此有效地控制及治療糖尿病性骨質(zhì)疏松迫在眉睫[2]。隨著糖尿病患病率的逐年升高，與其相關(guān)的骨代謝疾病的發(fā)生率也逐漸增多，研究表明，1型糖尿病和2型糖尿病均與骨折的發(fā)生密切相關(guān)，其中，成骨細(xì)胞功能受損可能是1型糖尿病患者骨量減少的原因，而骨轉(zhuǎn)換減弱可能是2型糖尿病患者骨量減少的原因[3]。降糖藥物在控制血糖的同時(shí)對糖尿病患者的骨代謝也有一定的影響，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，不同種類的降糖藥物對骨代謝及骨骼健康的影響不同，但由于其機(jī)制錯綜復(fù)雜，故目前尚無定論[4]。現(xiàn)就降糖藥物對骨代謝及骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響予以綜述。

1 二甲雙胍

二甲雙胍作為2型糖尿病患者的一線降糖藥物，主要通過激活肝和骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的AMP活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)抑制肝臟葡萄糖生成，促進(jìn)骨骼肌葡萄糖攝取，從而發(fā)揮降血糖作用。AMPK是人體內(nèi)多種代謝途徑的調(diào)控因子，亦在骨組織中發(fā)揮作用。二甲雙胍作為AMPK的激活劑，一方面促進(jìn)AMPK磷酸化，誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的表達(dá)[5]；另一方面可通過AMPK-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2和蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1信號軸調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子6和八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4的表達(dá)，促進(jìn)成骨前細(xì)胞的增殖和分化[6]；此外，二甲雙胍還能減少晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)和改善高糖及AGEs對成骨細(xì)胞功能的損傷[7]。一項(xiàng)用10 μmol/L的二甲雙胍處理誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞源性間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可顯著增強(qiáng)堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性，促進(jìn)礦化結(jié)節(jié)形成，增加成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的基因和蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)成骨分化[8]。在給予二甲雙胍[200 mg/(kg·d)]干預(yù)9周后，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥大鼠脛骨干骺端骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)目以及股骨骨密度顯著增加[9]，提示二甲雙胍可能對骨組織有保護(hù)作用。

關(guān)于二甲雙胍單藥治療對骨代謝及骨折風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究很少。基于丹麥人群的研究評估了不同治療方式對糖尿病患者的影響，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅可以控制血糖，還可以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.81，95%CI0.70～0.93)[10]；全國隊(duì)列研究表明，二甲雙胍單藥及與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)均有所降低[11]。相比之下，評估二甲雙胍與安慰劑對2型糖尿病患者骨密度和小梁骨評分長期影響的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，二甲雙胍對脊柱和髖部的骨密度或小梁骨的評分并無顯著影響[12]；MrOS研究數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍在年齡≥65歲的2型糖尿病患者中應(yīng)用并不會增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[13]；為期兩年的臨床試驗(yàn)評估了不同降糖藥對糖尿病患者骨代謝的影響，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療并不會促進(jìn)骨形成或骨吸收[14]。

血漿二甲雙胍水平在個體間存在顯著差異，二甲雙胍對骨的影響可能與年齡、體重、體內(nèi)激素水平、炎癥狀態(tài)以及藥物維持時(shí)間等因素有關(guān)，這可能是導(dǎo)致以往研究結(jié)果存在差異的原因之一。總之，目前的數(shù)據(jù)并未顯示二甲雙胍對骨骼健康的不利影響，甚至還具有骨保護(hù)作用，因此，需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床研究進(jìn)一步證實(shí)二甲雙胍的促成骨作用。

2 噻唑烷二酮類藥物

噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)常見的代表藥物有羅格列酮和吡格列酮。TZDs主要通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)增強(qiáng)靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，從而發(fā)揮降糖作用。PPARγ是一種調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)向脂肪細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，PPARγ可抑制BMSCs向成骨細(xì)胞分化，降低成骨相關(guān)蛋白的表達(dá)，并抑制成骨細(xì)胞特異性信號通路的活性，從而減少成骨細(xì)胞數(shù)目，抑制骨形成，同時(shí)增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，增加骨吸收，誘使發(fā)生骨質(zhì)疏松，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[15]。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠20 mg/kg吡格列酮治療12周后，大鼠的骨強(qiáng)度和骨密度均顯著降低，骨形成受到抑制，骨吸收增強(qiáng)[16]；而在剔除PPARγ基因大鼠的間充質(zhì)干細(xì)胞中，卻發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞數(shù)目增加[17]，進(jìn)一步表明TZDs會對骨骼健康產(chǎn)生不利的影響。

目前大多數(shù)臨床研究也顯示TZDs會增加2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)評估吡格列酮與骨折風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的臨床試驗(yàn)顯示，使用吡格列酮5年后骨折的相對風(fēng)險(xiǎn)增加了53%，絕對風(fēng)險(xiǎn)增加了4.9%[18]；而基于臺灣人群的病例對照研究顯示，使用TZDs的2型糖尿病老年患者髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加了64%[19]；Mori等[20]的研究進(jìn)一步證實(shí)吡格列酮會顯著增加骨吸收標(biāo)志物水平，抑制骨形成。此外，TZDs對2型糖尿病患者骨骼的影響與性別有關(guān)，例如，探討使用和停用TZDs對男性和女性骨折影響的研究表明，TZDs的使用與女性非脊柱骨折的增加有關(guān)，當(dāng)女性患者停用TZDs后，骨折風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低，但在男性中卻無此現(xiàn)象[21]；另有薈萃分析表明，TZDs可增加女性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但不增加男性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[22]。相比之下，一項(xiàng)納入156例絕經(jīng)后糖尿病前期女性的研究顯示，與安慰劑組相比，經(jīng)45 mg/d吡格列酮治療12個月患者的骨密度和骨代謝指標(biāo)均無顯著變化[23]。對分別給予艾塞那肽、賴脯胰島素和吡格列酮治療新診斷的2型糖尿病患者的研究顯示，24周后未觀察到任何藥物對骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和骨密度的影響[24]。

綜上可知，TZDs與骨代謝關(guān)系的臨床研究結(jié)果并不完全一致，但研究總體提示TZDs可通過抑制骨形成、增加骨吸收，對骨骼健康產(chǎn)生不利的影響。因此，對于2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松或絕經(jīng)后糖尿病以及老年等骨折風(fēng)險(xiǎn)較高患者應(yīng)慎重選用TZDs。

3 磺脲類藥物

磺脲類藥物屬于促胰島素分泌劑，主要作用于胰島β細(xì)胞ATP敏感性鉀離子通道，刺激胰島素分泌，從而降低血糖。雖然磺脲類作為治療2型糖尿病的藥物在臨床上應(yīng)用多年，但單純對磺脲類藥物在骨骼安全性方面的研究甚少，多數(shù)為混合型研究，且大部分提及磺脲類藥物對骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響是中性的[25-27]。然而，磺脲類藥物與老年2型糖尿病患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一項(xiàng)平均隨訪4年的研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物的使用與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(調(diào)整后OR=1.46，95%CI1.17～1.82)，且隨訪期間有低血糖發(fā)生的患者其髖部骨折的發(fā)生率較無低血糖發(fā)生者高(調(diào)整后OR=2.42，95%CI1.35～4.34)[28]。Starup-Linde等[29]對180 073例2型糖尿病患者進(jìn)行了為期5.5年的隨訪研究，結(jié)果顯示，近3個月內(nèi)使用磺脲類藥物的患者髖部、椎體和前臂骨折的風(fēng)險(xiǎn)均增加。此外，來自MrOs研究的數(shù)據(jù)表明，磺脲類藥物的使用可能是老年2型糖尿病患者非椎體骨折的危險(xiǎn)因素之一[13]。

磺脲類藥物是否直接影響骨代謝導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加目前尚不清楚，但低血糖是磺脲類藥物最常見的不良反應(yīng)，上述研究結(jié)果可能是磺脲類藥物誘發(fā)低血糖發(fā)作和跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加所致。因此，有必要進(jìn)行更多關(guān)于磺脲類藥物與骨代謝及骨折風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的基礎(chǔ)研究、臨床前研究及臨床研究。此外，在使用磺脲類藥物控制血糖的同時(shí)應(yīng)嚴(yán)密預(yù)防低血糖發(fā)作以及跌倒、骨折等事件的發(fā)生。

4 腸促胰素相關(guān)性藥物

腸促胰素是一種在營養(yǎng)素?cái)z入(主要是脂肪和碳水化合物)的刺激下，由腸道L細(xì)胞合成分泌的激素，主要包括胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)。這兩種腸促胰素與特異性受體結(jié)合后，促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，發(fā)揮降糖作用，同時(shí)還具有增加降鈣素分泌，抑制骨吸收的作用[30]。腸促胰素的生物活性可被二肽酰基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)快速降解而失活[31]，這一作用機(jī)制致使GLP-1受體激動劑(GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs)和DPP-4抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。

4.1GLP-1RAs GLP-1RAs的主要代表藥物有艾塞那肽和利拉魯肽。研究表明，GLP-1RAs可通過環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A/β聯(lián)蛋白、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β及Wnt等多種信號通路，增加骨鈣素、ALP及Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2等的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，并提高骨保護(hù)素/核因子κB受體活化因子配體比值，抑制骨吸收[32]。剔除GLP-1RAs受體基因后，小鼠骨量減少，骨脆性增加，破骨細(xì)胞數(shù)目增多，骨吸收活性增強(qiáng)[33]，而使用GLP-1RAs進(jìn)行為期4周的治療，可以改善去卵巢小鼠小梁骨的質(zhì)量和結(jié)構(gòu)[34]，進(jìn)一步證實(shí)了GLP-1RAs促進(jìn)成骨的作用。

為探討GLP-1RAs在骨形成和體重減輕引起的骨量減少中的作用，Iepsen等[35]對37例健康肥胖女性進(jìn)行低熱量飲食干預(yù)，在體重減輕12%后，隨機(jī)將其分為使用和不使用利拉魯肽組，在給予利拉魯肽(1.2 mg/d)治療52周后，比較兩組患者骨礦物質(zhì)含量、骨密度及骨形成標(biāo)志物Ⅰ型膠原氨基端延長肽等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未使用利拉魯肽組總骨礦物質(zhì)損失量是使用利拉魯肽組的4倍，Ⅰ型膠原氨基端延長肽減少了2%，而使用利拉魯肽的患者其總骨礦物質(zhì)含量未見顯著減少，且Ⅰ型膠原氨基端延長肽增加了16%，表明利拉魯肽可通過促進(jìn)骨形成來防止骨質(zhì)流失。近來的一項(xiàng)薈萃分析評估了不同種類的GLP-1RAs與骨折風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果顯示，使用艾塞那肽可顯著降低骨折風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.17，95%CI0.03～0.67)[36]。與之相反，Mabilleau等[37]篩選了7個臨床研究，將發(fā)生骨折作為嚴(yán)重不良事件，與安慰劑或其他降糖藥物相比，使用艾塞那肽和利拉魯肽則不會降低2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。Su等[38]篩選了16個已經(jīng)發(fā)表或未發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究(藥物使用12～104周)，結(jié)果顯示，艾塞那肽可增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.09，95%CI1.03～4.21)，而利拉魯肽可顯著降低骨折風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.38，95%CI0.17～0.87)。GLP-1RAs對人類骨骼安全性的臨床資料有限，且絕大多數(shù)是基于臨床前研究，這些研究尚未在臨床研究中得到證實(shí)，因此目前尚不能得出確切的研究結(jié)論。

4.2DPP-4抑制劑 DPP-4抑制劑可通過多種機(jī)制影響骨代謝，一方面DPP-4抑制劑通過抑制BMSCs向脂肪組織分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化及礦化，正向調(diào)節(jié)骨代謝；DPP-4抑制劑通過降低葡萄糖水平改善高糖和AGEs對成骨細(xì)胞的損傷，另一方面，AGEs能阻礙維生素D生成，而利格列汀作為DPP-4抑制劑可抑制AGEs受體的表達(dá)，提高維生素D水平，促進(jìn)骨骼的生長和重塑；DPP-4抑制劑可阻止GIP和GLP-1的降解，延緩其半衰期，當(dāng)GIP和GLP-1與其相應(yīng)的受體結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)鈣離子和環(huán)腺苷酸單磷酸濃度增加，ALP活性和Ⅰ型膠原信使RNA、骨鈣素、骨保護(hù)素的表達(dá)增加，促進(jìn)了成骨細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)骨形成[39]。

采用uCT方法測定經(jīng)維格列汀治療(4周)的高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病前期雄性大鼠骨組織形態(tài)，結(jié)果顯示，維格列汀顯著增加了骨小梁的體積和數(shù)量，使骨密度增加，骨小梁分離減少，而皮質(zhì)厚度和面積則未發(fā)生變化，提示維格列汀主要通過促進(jìn)骨形成起到骨保護(hù)作用[40]。一項(xiàng)納入28個臨床研究的薈萃分析得出，與安慰劑或其他降糖藥物相比，使用DPP-4抑制劑治療患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)降低了40%[41]；全國性隊(duì)列研究結(jié)果表明，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍可能對骨代謝有保護(hù)作用，并可降低非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)[11]。然而，一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與其他降糖藥物相比，短期使用DPP-4抑制劑并不會增加骨折風(fēng)險(xiǎn)或骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生，且增加每日DPP-4抑制劑劑量或累積DPP-4抑制劑暴露也均與骨折風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[42]。涉及62個臨床研究的薈萃分析結(jié)果也表明，DPP-4抑制劑不增加骨折風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.95，95%CI0.83～1.10，P=0.50)[43]。以上研究結(jié)果的差異可能與骨折未被納入常規(guī)事件及隨訪時(shí)間較短有關(guān)，因此，需要進(jìn)一步探究DPP-4抑制劑對骨代謝及骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。

總之，GLP-1RAs和DPP-4抑制劑均能夠正向調(diào)節(jié)骨代謝，對骨骼健康有保護(hù)作用，腸促胰素也有望成為治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松的新選擇。但不同的藥物對骨代謝的影響及機(jī)制不同，未來應(yīng)對不同人群進(jìn)行更多的臨床研究，進(jìn)一步探討GLP-1RAs和DPP-4抑制劑的其他作用。

5 鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑

近年來，一種新型降糖藥物——鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制劑問世。SGLT-2抑制劑不僅可以在不依賴于胰島素水平的情況下減少葡萄糖在腎臟近曲小管的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖及糖化血紅蛋白水平，達(dá)到治療糖尿病的目的，還可起到減輕體重、降低血壓和尿酸水平、保護(hù)心血管、減緩糖尿病腎病進(jìn)展的作用，而生殖器霉菌感染、低血容量以及糖尿病酮癥酸中毒是這類藥物因利尿作用而出現(xiàn)的不良反應(yīng)[44]。

SGLT-2抑制劑對骨代謝的影響可因藥物的不同而不同。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，坎格列凈可提高骨吸收標(biāo)志物 Ⅰ 型膠原交聯(lián)羧基末端肽水平，降低1,25(OH)2D水平，誘導(dǎo)骨吸收增加，改變骨微結(jié)構(gòu)，對骨骼健康有不利影響[45-46]。對坎格列凈為期104周的臨床藥物試驗(yàn)顯示，與安慰劑對照組相比，服用坎格列凈的2型糖尿病患者全髖關(guān)節(jié)骨密度降低，骨形成和骨吸收生物標(biāo)志物增加[47]。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，美國食品藥品管理局也發(fā)布了使用坎格列凈會降低骨密度和增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的安全公告[48]。分析恩格列凈治療2型糖尿病的安全性和耐受性的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用恩格列凈組與安慰劑組的骨折發(fā)生率相似，與基線相比，恩格列凈組的血清電解質(zhì)、ALP、25(OH)D水平以及其他骨標(biāo)志物均無顯著變化[49]。近年來的薈萃分析結(jié)果也表明，SGLT-2抑制劑，包括坎格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈均與骨代謝指標(biāo)及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加無顯著關(guān)聯(lián)[50-51]。

SGLT-2抑制劑對人體骨密度、骨折風(fēng)險(xiǎn)以及骨代謝標(biāo)志物的影響可能包括以下幾方面：SGLT-2抑制劑可使葡萄糖經(jīng)腎臟排泄增多、體內(nèi)糖原分解增加、熱量丟失，從而減輕體重，而體重減輕是導(dǎo)致骨密度降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；SGLT-2抑制劑的滲透性利尿作用可引發(fā)低血容量事件，如體位性眩暈、直立性低血壓、暈厥等，使跌倒相關(guān)骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；SGLT-2抑制劑通過減少鈉轉(zhuǎn)運(yùn)，驅(qū)動磷酸鹽和鈉的共轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)，而增加的血清磷酸鹽可刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素，從而增強(qiáng)骨吸收[44]。目前關(guān)于SGLT-2抑制劑對骨代謝和骨折影響的基礎(chǔ)研究較少，且研究結(jié)果存在爭議，因此還需要更多深入的研究去闡明SGLT-2抑制劑對骨代謝的影響及其具體機(jī)制，但需要注意的是，腎功能不全、高骨折風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者應(yīng)慎用SGLT-2抑制劑。

6 胰島素

胰島素通過與成骨細(xì)胞及成骨樣細(xì)胞系表面的胰島素受體結(jié)合，促進(jìn)骨細(xì)胞內(nèi)氨基酸蓄積，使骨膠原合成增加、減少膠原糖化，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和骨基質(zhì)的形成，防止骨丟失、維持骨量，具有骨合成代謝作用[52]。動物實(shí)驗(yàn)表明，胰島素治療不僅可以增加骨小梁面積和骨小梁寬度，使骨小梁分離減少，還可上調(diào)骨保護(hù)素和骨鈣素的表達(dá)，防止1型糖尿病大鼠骨丟失[53]。但在人類研究中卻發(fā)現(xiàn)使用胰島素會增加糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)針對老年糖尿病患者的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，接受胰島素治療患者髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而未使用任何降糖藥物糖尿病患者的并發(fā)癥增多，但髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低[54]；有關(guān)使用胰島素對骨密度影響的縱向研究表明，胰島素的使用與糖尿病女性股骨頸的骨密度降低有關(guān)[55]；基于人群的配對隊(duì)列研究結(jié)果也顯示，接受胰島素治療的2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[56]。

低血糖與未來跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)存在密切的關(guān)系[57]，長期使用胰島素最常見的并發(fā)癥是低血糖，這可能在一定程度上解釋了接受胰島素治療患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的原因，也可能是由于胰島素最常用于病程較長的糖尿病患者，而長期的高血糖對骨骼健康的負(fù)面影響或許在使用胰島素時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)。但無論是低血糖所致的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加還是胰島素本身對骨骼的影響，在開始胰島素治療前均需對糖尿病患者骨折危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)評估。

7 小 結(jié)

糖尿病和骨質(zhì)疏松癥是目前兩個重要的公共衛(wèi)生問題，亦是常見的慢性疾病。骨質(zhì)疏松癥可獨(dú)立于糖尿病發(fā)生，也可繼發(fā)于糖尿病。目前常用的降糖藥物對骨骼健康的影響尚無定論，TZDs藥物及胰島素可能會增加糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，而二甲雙胍、磺脲類藥物、GLP-1RAs以及DPP-4抑制劑對骨骼健康可能有中性甚至正性影響。由于SGLT-2抑制劑上市時(shí)間短，相關(guān)大型研究較少，需要更多的數(shù)據(jù)才能證實(shí)其對糖尿病患者骨代謝的影響，因此進(jìn)一步的隨機(jī)臨床對照研究是非常有必要的。同時(shí)，在評估各種降糖藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益比時(shí)，應(yīng)全面考慮藥物對患者骨代謝、骨折風(fēng)險(xiǎn)以及整體健康的影響。