成人單純皰疹病毒性腦炎的診斷及治療進展

張于思，段淑榮

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科，哈爾濱 150001)

單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex encephalitis，HSE)為全球最常見的腦炎之一。據統計，全球HSE的發病率為每年(1.5～7)人/10萬[1]。隨著阿昔洛韋等抗病毒藥物的應用，HSE病死率已從79%降至20%以下，但幸存者的致殘率仍高達58%[2]，給患者家庭及社會帶來沉重負擔。在成人HSE病例中，1型單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)為主要的致病病毒株，占全部感染總數的90%[3]。目前HSE的發病機制尚未完全闡明，人們較為接受的觀點為HSV可能潛伏于宿主的外周神經節內，在特定條件下(應激、免疫抑制等)重激活后沿神經纖維逆行入顱造成顱內感染。在病理上，HSV往往侵犯一側或雙側的顳葉、額葉及邊緣系統，造成腦組織水腫、軟化及出血壞死，此類病理改變與患者出現癲癇、精神癥狀及人格改變等臨床癥狀及后遺癥的發生密切相關，且可能導致某些HSE感染后相關疾病(如自身免疫性腦炎、多發性硬化、阿爾茨海默病及腦血管病)的發生，進一步加重患者的癥狀，嚴重影響患者預后。研究顯示，早期的診斷與治療對降低患者的病死率與致殘率有極大幫助[4]，但臨床上由于地域醫療條件的不同，HSE的診斷與治療依然出現顯著的延后現象，對患者的預后造成極大影響。如何進行高效準確的HSE診療仍是目前臨床醫師面臨的最大難題。現就HSE的診斷及治療進展予以綜述。

1 HSE的臨床診斷

1.1病史及臨床表現 患者的病史及臨床表現是診斷HSE過程中最重要也是醫師能最快獲得的臨床資料，對HSE患者的診斷具有重要作用，且不能為任何一種檢查手段所替代。HSE起病較急，前驅期可有口周或生殖器皰疹病史，免疫功能低下者可能有應激、服用免疫抑制劑及人類免疫缺陷病毒等誘因。一項跨國HSE流行病學調查顯示，HSE最常見的臨床表現包括意識的改變(80.2%)、定向障礙(58.3%)、人格改變(32.4%)、言語障礙(28.8%)、驚厥(25.9%)、失憶(25.9%)、幻覺(6.1%)和意志力喪失(4.2%)等，而輕偏癱和顱神經麻痹相對較少(< 1%)[5]。但臨床工作中并非所有患者均會出現上述表現，輕癥患者常以發熱、頭痛、惡心嘔吐等顱內壓升高為主，而重癥患者往往以意識障礙為主訴入院；同時HSE患者還可能出現其他少見、孤立的神經系統局灶性體征(如與額顳部損害有關的失語、緘默癥以及人格改變)[6]以及與邊緣系統損害有關的精神病及精神癥狀[7]，甚至出現影響自主神經系統而產生汗毛直立等其他特殊類型的臨床表現[8]。上述現象極大地增加了入院時HSE的診斷難度，延長了HSE診斷所需的時間。因此，臨床醫師在診療過程中應積極思考患者神經系統病變的解剖定位，對于僅表現為急性孤立的額顳葉、邊緣葉受損癥狀的患者應考慮HSE的可能，避免延誤治療。

1.2腰椎穿刺術及腦脊液檢查 腰椎穿刺術與腦脊液檢查是HSE診斷的重要組成部分。對于臨床可疑的HSE患者，除非有腰椎穿刺禁忌證，均應行腰椎穿刺術及腦脊液檢查以明確診治。臨床常見的腦脊液檢查項目主要包括顱內壓的測定、腦脊液生化學檢查以及腦脊液病理細胞學檢查。臨床典型HSE患者的表現通常為顱內壓正常或輕度升高、腦脊液外觀可黃變(提示腦實質出血)或呈無色透明；生化學檢查表現為腦脊液總蛋白輕度升高(一般不超過1.5 g/L)，且糖及氯化物正常(與細菌、真菌及結核感染相鑒別)；細胞學檢查往往表現為白細胞增多(>5×109/個白細胞)，早期可能出現中性粒細胞比例增多，而大部分患者腦脊液中仍以淋巴細胞占主導[9]。典型的腦脊液檢查往往有助于醫師診斷HSE并及時啟動抗病毒治療。但針對西班牙群體的研究顯示，在免疫正常的HSE群體中出現不典型甚至完全正常腦脊液的報告占22.8%[10]；而針對土耳其群體的研究顯示，存在不典型腦脊液的HSE患者數占其研究的HSE患者群體的15%[11]。此類報道亦出現于印度等熱帶國家[12]。HSE患者腦脊液檢查結果表現不典型的現象對臨床醫師準確診斷HSE并盡早啟動HSE治療產生了較大的干擾。有文獻指出，在免疫正常的HSE患者群中，腦脊液檢查結果表現不典型的發生率遠高于預期，且此類患者往往因延誤治療而產生了不良預后，尤其在老年患者群體中[13-15]。因此，對臨床表現為可疑HSE的患者，不可僅因其腦脊液檢查結果正常而輕易排除HSE的診斷。

1.3病原學檢查 目前臨床HSE的病原學檢查主要包括HSV聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)、檢測HSE患者腦脊液中病毒的糖蛋白及其抗原抗體，臨床常將兩者結合以進一步提高診斷的準確性。HSV-PCR主要檢測腦脊液中HSV DNA，具有較高的敏感性和特異性，由于其結果準確且創傷性小，目前已取代腦活檢成為HSE診斷的“金標準”。而腦脊液特異性抗原檢測可于HSE患者發病的第2周檢出特異性免疫球蛋白G，并可在較長的一段時間內仍保持陽性，在臨床上特異性較高但敏感性較低，因此應與HSV-PCR結果相結合來進行HSE的診斷。在HSE的疑似病例中，對于發病第1天與第4天HSV-PCR檢測為陰性的患者，臨床可于發病第2周通過特異性免疫球蛋白G檢查來降低HSE的漏診率[6]。目前雖然分子生物技術的飛速發展使病原學檢查更加準確，但仍存在大量假性結果的報道[16-18]。因此，臨床醫師不可完全依賴病原學檢查的結果，應結合患者是否存在相關病史以及臨床表現、發病天數是否過短或過長、是否接受過抗病毒類藥物治療等因素進行綜合判斷。在病原學檢測結果有爭議的情況下，腦活檢依然是切實可行的確診手段，可以避免病原學檢查的假性結果對患者產生的不良影響。

1.4神經影像學檢查 神經影像學對臨床醫師診斷并評估HSE患者病情起舉足輕重的作用。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和CT為臨床醫師了解患者顱內組織的受累程度提供了最直接的圖像，并提供可能存在的腦水腫、腦疝等并發癥的影像學線索。典型的影像學表現中，CT表現為顳葉與額眶區的低密度影，部分患者可出現提示腦實質出血的高密度影；MRI則表現為雙側或單側顳葉、額葉、島葉受累的T2圖像上的高信號影，但由于兩者的成像原理不同，導致對HSE疾病早期的敏感性也不相同。研究顯示，早期CT對HSE的靈敏度為0%，隨著發病時間的延長，CT的靈敏度開始不斷增加，而MRI在疾病早期的靈敏度高達100%[19]；且對于CT，閱片者往往較易忽視顳葉、中腦最上部分、丘腦下部和島葉的病變情況[20]，這些區域恰好是HSE的病變區。因此，在HSE的早期診斷中顱腦MRI較CT具有更高價值，其影像表現亦與HSE的預后密切相關[4]。MRI序列中對HSE病變最為敏感的核磁序列為擴散加權成像和液體衰減反轉恢復序列[21]。但擴散加權成像對于丘腦處的病變敏感性較液體衰減反轉恢復序列差[20]。臨床醫師應對CT及各個序列的MRI進行充分的判讀，綜合信息分析最終得出HSE的影像學診斷。

1.5腦電圖檢查 HSE患者早期即可出現腦電圖異常，這與HSE常受累于顳葉、海馬及島葉等組織密切相關。在無癲癇癥狀的HSE患者群體中，50%患者的腦電圖檢查可捕捉到明顯的癇樣放電[22]。典型的HSE腦電圖表現為慢背景下周期性反復放電(單側、雙側或廣泛性腦電異常改變)，而來自偏側顳葉的周期性癇樣放電是診斷HSE的關鍵線索，同時可預測HSE患者6個月后的預后情況[23]。因此，腦電圖檢查對于早期診斷HSE有重要作用。同時，持續性腦電圖監測亦在監測難治性HSE患者的病情進展中起重要作用。Baten等[24]報道了1例通過持續性腦電圖監測預測難治性HSE患者病情變化的病例報告，持續性腦電圖監測顯示的結果在隨后的MRI中得到了證實。由于重癥HSE患者往往處于昏迷狀態，醫師難以第一時間發現其細微的神經系統體征變化，且MRI不能進行病灶進展的監測，導致許多重癥HSE患者延誤治療，甚至死亡。而持續性腦電圖監測因其易操作性可迅速地為臨床醫師提供疾病嚴重程度及播散傾向等證據，并可在一定程度上預測HSE后自身免疫性腦炎的發生、發展，為HSE的診斷以及病情變化監測提供有力的神經電生理學支持。

2 HSE的治療

2.1抗病毒治療 抗病毒治療為HSE治療不可或缺的一部分，起到了決定性的治療作用。阿昔洛韋是一種人工合成的核苷類抗病毒藥物，在體外和體內對HSV1型和2型均有抑制活性。近年來，美國食品藥品管理局僅認可阿昔洛韋作為HSE的一線抗病毒藥物[25]，因此目前的臨床研究重點為如何對其進行更合理的應用。在用藥劑量方面，對于正常體重人群，目前臨床推薦的成人治療劑量為15 mg/kg，14～21 d為1個療程，若病情出現反復可延長治療時間[25]。但對于肥胖患者應用阿昔洛韋的劑量仍存在爭議，目前阿昔洛韋說明書仍推薦以超重患者身高所對應的標準體重作為患者用藥劑量計算時的體重數值，但研究顯示此類算法常導致阿昔洛韋劑量不足[26]，因此亟須規定肥胖患者人群阿昔洛韋的標準化劑量。一項藥理學研究顯示，肥胖患者在使用阿昔洛韋時，其劑量應與正常體重人群不同，并建議應根據患者的實際體重計算藥物劑量[27]。這類觀點為后續如何優化肥胖患者的臨床預后以及預防阿昔洛韋毒性作用的研究奠定了堅實基礎。此外，目前臨床上阿昔洛韋常與其他藥物聯合應用，主要用于預防HSE的復發以及耐阿昔洛韋病毒株的治療。伐昔洛韋也常作為臨床預防復發的藥物，但近年美國國家過敏和傳染病研究所研究顯示，在阿昔洛韋急性期治療后繼續口服伐昔洛韋90 d，HSE患者并未見顯著獲益，且伐昔洛韋已被證實僅有20%的血腦屏障透過率[28]，并不適用于治療中樞神經系統感染性疾病。該結果提示，臨床上伐昔洛韋與阿昔洛韋的聯用可能不必要，應積極探尋新的藥物聯用方法，以預防HSE復發。膦甲酸鈉可直接抑制HSV的DNA多聚酶，從而起到抗病毒作用，其常與阿昔洛韋聯用治療耐藥病毒株，并獲得了良好的治療效果[29-30]。隨著阿昔洛韋的廣泛應用，其耐藥病毒株亦有不斷增加趨勢，因此對于阿昔洛韋治療無效的患者應警惕耐藥毒株的存在，及時更改用藥方案或聯合用藥，以避免不良結局的發生。

2.2免疫調節治療 免疫調節藥物治療HSE是目前臨床上研究的熱點。HSE常伴有宿主過激的免疫反應，導致自身抗原的暴露以及免疫風暴，因此成為HSE患者病情加重的最主要因素。在臨床上，糖皮質激素被廣泛應用于HSE的免疫調節治療，但目前尚無任何指南推薦該類治療方法。由于糖皮質激素可能造成神經系統免疫調節的失衡而導致播散性顱內感染，因此對于重癥患者的應用仍是需要解決的問題。在目前的動物模型中，模型小鼠所接受的阿昔洛韋與糖皮質激素的聯合應用被證實并不會增加小鼠顱內的病毒載量，且可降低HSE小鼠后遺癥的發生率[31-32]。在成人及兒童的回顧性研究中，糖皮質激素的免疫調節作用均能改善患者的病情及預后。如一項針對接受阿昔洛韋靜脈注射的45例HSE患者的回顧性研究顯示，停止皮質類固醇治療是不良預后的獨立預測因子[33]；而在另一項針對兒童患者應用糖皮質激素治療的研究中，研究人員發現，接受糖皮質激素治療的患者在認知、運動功能、癲癇控制方面均優于未接受糖皮質激素治療患者[34]。雖然上述結果均顯示免疫調節劑可顯著改善HSE患者的病情，但目前針對此類免疫調節治療的研究較少，且研究樣本量較小，因此還需深入研究證實。綜上所述，糖皮質激素等免疫調節劑并非適用于所有的HSE患者，臨床醫師應審慎評估患者病情后，酌情進行應用。

2.3外科治療 HSE往往累及額顳葉并造成嚴重的細胞毒性水腫以及惡性血管源性血腫，導致患者精神癥狀、難治性癲癇以及致命性顱高壓，甚至出現腦疝等臨床表現。面對藥物控制無效的患者，外科手術治療便成為有效的手段。去骨瓣減壓術是常見的降低顱內壓、避免腦疝形成并危及生命的手術方式。但由于HSE患者顱高壓形成的病理機制與創傷性顱高壓并不相同，故臨床醫師不可應用創傷性顱高壓的手術指征對HSE患者進行評估，以免延誤病情，造成不良臨床結局。目前去骨瓣減壓術是否對患者有顯著獲益，尚缺乏大樣本數據的統計分析[35]。但在以往的研究報道中，通過外科治療降低顱內壓獲得良好預后的報道較為多見(48例患者中有81%患者獲得良好獲益)[36]，且目前文獻中尚無明確的失敗案例報道。一項針對重癥患者的調查統計資料顯示，尚無一例重癥患者僅通過藥物治療手段有效控制了顱高壓的發生、發展[37]。因此，面對使用藥物治療無效的難治性、進行性顱高壓的HSE患者，去骨瓣減壓術仍是臨床醫師必須考慮的治療方法。顳葉切除術主要針對HSE治療中出現的難治性癲癇或嚴重的精神行為異常，通過切除病變的顳葉等組織，去除其產生的異常放電效應，達到治療的目的。目前，雖然有個案報道部分接受顳葉切除術的患者術后恢復良好，并建議對于明確的HSE患者的單側顳葉源性難治性癲癇可考慮施行手術[38-39]，但接受顳葉切除術的患者亦可能出現神經功能缺損癥狀，甚至有文獻報道術后患者可出現新發的抑郁、焦慮、記憶力減退等神經功能異常[40]。由于此類手術在HSE患者中施行較少，且無充分的理論證據及統計學數據支持，因此臨床醫師對此類手術的開展應謹慎。

3 小 結

目前，HSE的診斷主要依據患者的病史、臨床癥狀、腰椎穿刺術以及腦脊液常規檢查、病原學檢查、影像學檢查、腦電圖檢查等臨床資料進行綜合診斷。在HSE早期，患者的病史及臨床癥狀是診斷的最主要依據，因此臨床醫師應重視疑似患者的問診及查體中可能獲得的有效信息，并結合上述檢查手段做出高效準確的診斷。目前HSE的治療主要為抗病毒治療、免疫調節治療以及外科治療。阿昔洛韋仍是目前最佳的抗病毒類藥物，盡早地啟動抗病毒治療與患者較好的預后密切相關。同時，臨床醫師應審慎應用免疫調節治療，并在患者出現難治性癲癇或急性顱高壓時及時采取外科治療手段，以避免HSE患者臨床不良結局的發生。