慢性肉芽腫病臨床特點及預后分析

彭裕連 谷加麗 王玉蕾 盧志威 鄭躍杰

摘要：慢性肉芽腫病（CGD）大樣本病例報道較少見，該病導致患者反復發生全身各部位化膿性感染，多為葡萄球菌、大腸桿菌、沙門菌屬、白色念珠菌、放線菌等感染，導致化膿性淋巴結炎、鼻炎、鼻竇炎以及心包、肺、肝神經系統等化膿性炎癥。可有皮膚肉芽腫，濕疹性皮炎，肝、脾大，主要累及肺部和皮膚，患者外周血中性粒細胞計數明顯增多，肺部CT表現為多發結節、不規則、球形或類球形高密度影，最易出現真菌及金黃色葡萄球菌感染。CGD病死率高，一般需長期應用抗生素預防細菌和真菌感染，造血干細胞移植可明顯改善 CGD 患者的預后。對于反復出現嚴重的肺部和皮膚細菌、真菌感染，接種卡介苗后出現皮膚破潰經久不愈，肺部CT出現多發結節，球形或類圓形密度影，均應懷疑本病的可能。我國目前關于CGD的報道較少見，本研究選擇我院2004年1月～2018 年12月收治的22例CGD 患兒，經干預治療后存活13例，死亡5例，失聯4例。現對患兒的臨床表現、診斷、治療及預后情況進行總結，以期為臨床上診治該病提供參考。

關鍵詞：慢性肉芽腫病;兒童;基因序列;真菌;金黃色葡萄球菌;造血干細胞移植

中圖分類號：R725.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：B? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.064

文章編號：1006-1959（2020）01-0190-03

Clinical Characteristics and Prognosis of Chronic Granulomatous Disease

PENG Yu-lian1，GU Jia-li2，WANG Yu-lei2，LU Zhi-wei2，ZHENG Yue-jie2

（1.Department of Pediatrics，Luohu District Maternity and Child Health Hospital，Shenzhen 518019，Guangdong，China;

2.Department of Respiratory，Shenzhen Children's Hospital，Shenzhen 518026，Guangdong，China）

Abstract：Large-scale reports of chronic granulomatous disease （CGD） are rare. The disease causes recurrent purulent infections in various parts of the body， most of which are Staphylococcus， E. coli， Salmonella， Candida albicans， Actinomycetes， etc. Causes purulent lymphadenitis， rhinitis， sinusitis， and purulent inflammation such as the pericardium， lungs， and liver nervous system. There may be skin granulomas， eczema dermatitis， liver and splenomegaly， which mainly affect the lungs and skin. The patient's peripheral blood neutrophil counts increased significantly. The lung CT showed multiple nodules， irregular， spherical or spheroidal high Density shadow， the most prone to fungal and S. aureus infections. CGD has a high mortality rate. Generally long-term antibiotics are required to prevent bacterial and fungal infections. Hematopoietic stem cell transplantation can significantly improve the prognosis of patients with CGD. For recurrent severe pulmonary and skin bacterial and fungal infections， skin ulceration after BCG vaccination persists， multiple nodules appear in the lung CT， and spherical or circular density shadows should be suspected. China's current reports on CGD are rare. In this study， 22 CGD children treated in our hospital from January 2004 to December 2018 were selected. Survival of 13 cases， 5 deaths， and 4 cases of loss of contact occurred after intervention treatment. The clinical manifestations， diagnosis， treatment and prognosis of children are summarized in order to provide a reference for clinical diagnosis and treatment of the disease.

Key words：Chronic granulomatosis disease;Children;Gene sequence;Fungi;Staphylococcus aureus;Hematopoietic stem cell transplantation

慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease，CGD）是一種遺傳性原發性免疫缺陷病，由嗜中性粒細胞和單核細胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶復合物功能受損引起，其特征為反復發作和嚴重感染、炎癥失調和自身性免疫。NADPH氧化酶由五個單元編碼CYBB、CYBA、NCF1、NCF2、NCF4基因組成。CYBB基因的致病變異導致X連鎖隱性CGD（XL-CGD）最為常見，而涉及其他基因的致病變異導致常染色體隱性CGD（AR-CGD）。目前國內關于CGD患兒的大樣本病例報道較少，為了更好的了解該病的臨床表現、治療和預后，本研究對我院22例CGD患兒的臨床資料進行分析，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇深圳市兒童醫院2004年1月～2018 年12月收治的22例CGD 患兒，均符合中性粒細胞呼吸爆發試驗或 CGD 基因診斷標準[1]。男性19 例，女性3例。起病年齡21 d～4歲，診斷中位年齡4個月。

1.2方法? 收集患兒的一般資料、臨床特點、影像學檢查、實驗室檢查、治療及轉歸，采用描述性方法分析患兒的臨床特點、實驗室及影像學檢查。

2結果

2.1臨床特點? 所有患兒中以肺部感染首發癥狀就診被確診的CGD12例，均有咳嗽咳痰，部分有發熱表現;因皮膚化膿性感染或肛周膿腫及局部包塊住院后確診的4例;以皮膚破潰、化膿或局部腫塊表現，因接種卡介苗后出現破潰經久不愈并出現局部淋巴結腫大住院后確診的3例;因僅反復高熱數天，感染癥狀重，以膿毒癥住院后確診的2例;因反復腹解水樣便伴粘液住院后確診1例。

2.2實驗室檢查? ①血常規及免疫分析：白細胞計數15×109/L～40×109/L，中性粒細胞計數13.7×109/L～40×109/L，C反應蛋白7.5～150 mg/L，細胞免疫以及體液免疫基本正常。②實驗室診斷：所有患兒中性粒細胞呼吸爆發試驗提示中性粒細胞活化率<10%。基因序列分析診斷7例，其中CYBB錯義突變4例，CYBB基因大片段或完全缺失 2例，常染色體隱性遺傳 NCFl純合突變1例。③病原學檢測：血培養金黃色葡萄球菌3例以及人葡萄球菌2例。痰培養肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、洋蔥伯克霍爾德菌各1例。結核免疫三項均陰性，結核菌素試驗（+++）1例，淋巴結膿液抗酸染色陽性2例。真菌D-葡聚糖試驗（+）3例，半乳甘露聚糖試驗（+）1例，肺泡灌洗液培養曲霉菌1例。

2.3影像學檢查? 12例患兒以肺部感染首發癥狀出現，7例胸部CT檢查表現為多發結節、不規則、球形或類球形高密度影，病灶多見靠近肺野外帶（圖1、圖2）。5例大片狀陰影，可累及多個肺段及肺葉實變病灶，其內可見支氣管充氣征。1例伴空洞者，治療1個月后原左下肺空洞消失。1例伴新月征，5例伴少量胸腔積液，8例伴縱隔內多發淋巴結腫大，僅1例見淋巴結鈣化。3例行氣管鏡檢查，均可見氣管內膜炎癥。

2.4治療與預后? 大部分患兒給予頭孢哌酮舒巴坦或美羅培南聯合萬古霉素抗感染治療，部分療效不佳或檢測提示真菌感染者加用伏立康唑抗感染，有3例懷疑結核感染，加用抗結核藥物治療，治療后好轉出院，予復方磺胺甲噁唑片預防性服藥。1例新生兒起病，重癥肺炎，治療效果差，家長放棄治療后死亡。1 例5個月大患兒反復消化道感染，最后因感染性休克死亡。目前4例患兒失訪，5例死亡，13例患兒存活，年齡最大者7歲，存活患兒中存在不同程度營養不良或生長發育遲緩。

3討論

CGD在歐美國家的患病率約為1/250000～1/200000。然而，我國目前仍沒有關于CGD患病率的可靠數據，可能和我國兒科醫生對CGD患者的認識不足有關。隨著對該病的認識提高，近年來該病的報道越來越多。研究顯示，CGD多以男性為主，通常在早期即可出現癥狀，甚至部分在新生兒期已經出現癥狀。但在歐美國家患者發病癥狀出現較晚，部分患兒在成年人階段才癥狀，這可能與我國國情有關，一般新生兒出生后均常規接種卡介苗[2]。

有研究表明[3]，CGD最常見的感染部位分別為肺（66%）、皮膚（53%）、淋巴結（50%）、胃腸道（48%）和肝臟（32%）[3]。本研究發現，肺部是CGD最常見的侵襲部位，一半以上的患兒因肺部感染首發癥狀就診，包括部分已確診的CGD患兒也常出現肺部反復感染。肛周膿腫也是CGD患者的典型癥狀，遷延不愈，楊琴等[4]報道了1例以炎癥性腸病起病的CGD患者，該患兒也存在肛周膿腫病史，治愈后不久反復出現腹瀉，解粘液血便，外院確診為炎癥性腸病，治療好轉后2年出現肺部真菌感染，轉至我院后才被確診為CGD，這提醒醫務人員對反復肛周膿腫患兒需要警惕CGD的可能。報道顯示[5]，CGD患兒可發生中樞神經系統化膿性感染，但本研究未得到類似結果，這可能與本次研究人群規模較小有關，今后在臨床上需要警惕這一特殊且少見的并發癥。

歐美國家CGD患兒最常見的病原菌為曲霉菌和金黃色葡萄球菌，此外還包括一些沙門菌、銅綠假單胞菌以及洋蔥伯克霍爾德氏菌[6]。但在發展中國家，卡介苗和結核分枝桿菌是CGD的重要病原菌[7]。研究顯示，肺曲霉菌和結核分枝桿菌是我國CGD患者肺炎最常見的病原菌[8，9]，因我國屬于結核病高發國家之一，患兒易接觸分枝桿菌，并且出生后常規接種卡介苗。但本研究對所有患兒進行結核免疫三項檢測，未發現陽性結果，可能和本地區結核流行病學或檢測手段有關。本研究中反復肛周膿腫患兒血培養為金黃色葡萄球菌，與文獻報道一致[1]。CGD患兒早期以肺部感染首發癥狀就診時，因胸部影像學多表現為團塊樣病變，且白細胞計數及C-反應蛋白異常增高，容易誤診為肺膿腫或占位病變，因此在臨床上對于嬰幼兒出現發熱、咳嗽、肺部團塊樣病變、常規抗感染治療無效時應考慮 CGD的可能，可行呼吸爆發試驗或直接行基因檢查明確診斷。

CGD的傳統治療方法主要為終生進行抗細菌、真菌預防性治療。已有研究表明，復方磺胺甲噁唑可明顯降低XL-CGD和AR-CGD的感染率[10]，在美國以及歐洲，推薦長期使用復方磺胺甲噁唑預防細菌感染以及預防性的抗真菌治療。皮下注射重組人干擾素、增加 NADPH 氧化酶活性，可有效減少感染次數及感染程度[11]。近年來，CGD的治療快速發展，從早期的致命性疾病變為可以長期生存的疾病。Wolach B等[12]研究顯示，在組織損傷不可逆轉之前，通過早期造血干細胞移植治療，患者長期生存率可達81%。目前該病臨床表現和預后受NADPH氧化酶成分和功能決定，隨著對CGD分子遺傳學、生物化學和免疫學基礎的進一步了解，新的治療策略不斷發展，CGD患者的預后和生活質量將會有顯著改善。CGD的死亡率已經明顯降低，歐洲國家AR-CGD的診斷年齡較晚，但患者中位預期壽命為49.6年，明顯高于XL-CGD患者的37.8年[3];而我國兒童CGD患者的死亡率較高，死亡的中位年齡為2.96歲[8]。Martire B等[13]研究報告顯示，50%的病例在確診后中位存活時間為25年。不同國家CGD患者的預后差距甚遠，是否與遺傳特點、患者的依從性、卡介苗的接種、診療規范等有關，都有待于今后的研究進一步證實。

總之，對于臨床早期出現不明原因的肺部或皮膚等部位嚴重的或反復感染，以及接種卡介苗后出現感染，肺部CT出現多發結節，球形或類圓形密度影，需要懷疑CGD的可能，臨床應盡早行呼吸爆發試驗或基因檢查，爭取早期診斷及治療，以改善 CGD 患兒的預后。

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收稿日期：2019-07-08;修回日期：2019-07-23

編輯/王朵梅