軟堅散結、疏肝活血法治療乳腺增生癥的meta 分析

付兆媛，蔣虎剛，楊碎勝，劉凱，趙信科，李應東★

（1.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州；2.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州；3.甘肅省腫瘤醫院，甘肅 蘭州）

0 引言

乳腺增生癥是中青年女性乳腺組織發生的良性增生性病理改變，其具有高發病與高復發的臨床特點，癥狀輕者僅有乳房脹痛、觸痛，重者可伴有鈍痛、放射痛[1]。近年來隨著社會結構的改變，中青年女性承擔著沉重的生活、工作壓力，導致乳腺增生的發病率逐年增高，同時研究表明2%-4%乳腺增生癥可能進展為乳腺癌，因此早期干預乳腺增生也是預防乳腺癌的重要途徑[2]。

目前乳腺增生癥的發病機制尚未被完全闡明，但一致認為雌孕激素比例失調、激素受體功能異常是發病的基礎[3]。中醫對乳腺增生癥的病機認識更為清晰、透徹，明代陳實功在《外科正宗》中言：“乳癖乃乳中結核，形如丸卵，或重墜作痛，或不痛，皮色不變，其核隨喜怒消長，多由思慮傷脾，惱怒傷肝，郁結而成”，認為乳腺增生癥的病機為肝郁氣滯、痰瘀結聚而成[4,5]。根據其病機特點，構建以軟堅散結為核心并輔以疏肝理氣、活血化瘀的治療理念并應用于臨床乳腺增生癥治療，取得令人滿意的結果。因此深入研究、評價軟堅散結、疏肝活血法在乳腺增生癥治療中的臨床價值具有重要意義。

本研究將采用meta 分析的方法，以疼痛積分、腫塊大小、有效率為指標系統評價軟堅散結、疏肝活血法治療乳腺增生癥的臨床療效，為臨床應用、推廣軟堅散結、疏肝活血法治療乳腺增生癥提供證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

有關軟堅散結、疏肝活血治則的中藥復方、中成藥制劑治療乳腺增生癥的RCT。

1.1.2 研究對象

納入已確診乳腺增生的中青年女性患者，乳腺增生的臨床診斷參考《2016 乳腺增生癥診治專家共識》[6]、《乳腺增生病診斷、辨證及療效評價標準》、《中醫病癥診斷療效標準》[7]、《現代實用乳房疾病診療學》、《外科學》、《中藥新藥臨床研究指導原則》中的相關診斷標準。

1.1.3 干預措施

對照組：采用乳腺增生癥的常規西藥（他莫昔芬、托瑞米芬）和/或其他治則的中藥復方、中成藥制劑以及未經優化的疏肝理氣中藥復方進行治療。

治療組：采用已優化的軟堅散結、疏肝活血治則的中藥復方或中成藥制劑進行治療。

1.2 排除標準

①以乳腺癌患者為研究對象的文獻；②乳腺增生癥合并其他重大疾病（乳腺癌、宮頸癌及其他惡性消耗性疾病）；③治療組中藥復方尚未體現軟堅散結、疏肝活血治則的文獻；④綜述類、經驗闡述類、基礎研究類的乳腺增生癥文獻；⑤臨床研究方法有明顯缺陷（未涉及盲法、納入排除標準不合理、統計方法錯誤等）的文獻；⑥無本研究所需要的主要臨床指標（總有效率、腫塊大小、疼痛評分、雌激素及孕激素水平）的文獻；⑦無法獲得全文、提取數據的文獻；⑧非中、英文文獻。

1.3 結局指標

本研究共設10 個結局指標，分別是：①血雌激素水平（E2）；②血孕激素水平(P)；③血催乳素水平(PRL)；④睪酮（T）；⑤促黃體生成素（LH）；⑥乳腺腫塊直徑；⑦乳腺疼痛評分（VAS）；⑧乳腺腫塊硬度評分；⑨治療總有效率作為本研究的結局指標。

1.4 臨床療效評定標準

本研究所納入文獻中乳腺增生癥的療效評價標準分別參考中華中醫藥學會外科分會乳腺專業委員會制定的《乳腺增生療效評價標準》、《24 個專業92 個病種中醫診療方案（2017 修訂版）》、《中藥新藥臨床研究指導原則》等制定。文獻中總有效率的計算公式如下：總有效率=（治愈+ 顯效+ 有效）病例數/ 總病例數×100%。

1.5 文獻檢索

1.5.1 計算機檢索

本研究采用計算機檢索方法，檢索的中文數據庫包括：中國期刊全文數據庫（CNKI，2014/6-2019/6）、萬方醫學數據庫（Wan-Fang Data，2014/6-2019/6）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM，12014/6-2019/6）、維普中文期刊數據庫（VIP，2014/6-2019/6）；檢索的外文數據庫包括：Web of Science(2014/6-2019/6)、PubMed（2014/6-2019/6）、Cochrane Library（2018 年6 期）。

本研究的中文檢索詞：乳腺增生癥、乳癖、乳腺纖維囊性增生、軟堅散結、軟堅、消結、疏肝活血、疏肝解郁、理氣活血。

本研究的英文檢索詞：cyclomastopathy、breast hyperplasia、hyperplasia of mammary glands、softening and resolving hard masses、dispersing liver and promoting blood circulation。

基本檢索策略：((“乳腺增生癥” or “乳癖” or “乳腺纖維囊性增生”) and (“軟堅散結法” or “軟堅” or “消結” or “疏肝活血” or“疏肝活血” or “疏肝解郁” or “理氣活血”).

1.5.2 手工檢索

本研究在計算機檢索基礎上結合手動檢索補充文獻，通過檢索《中華乳腺病雜志》、《中華中醫藥學刊》、《時珍國醫國藥》、《中華醫學超聲雜志》、《中國普通外科雜志》近5 年來發表的相關文獻。

1.6 文獻篩選

在本研究中，安排2 位研究者分別篩選文獻和提取資料，在出現分歧情況下，繼續討論協商或者通過第三方裁定。在文獻篩選過程中先閱讀題目和摘要，將一些顯著不關聯的文獻排除后，通過全文閱讀進行納入取舍。

1.7 質量評價

采用Cochrane 系統評價手冊5.3.0 中關于RCT 的偏倚風險評估工具，對所有納入研究的偏倚風險進行分析和評價。

1.8 資料提取

通過資料提取表提取資料，主要是對納入文獻的基本資料、研究對象的基線特征、對照組及治療的干預措施、觀察指標數據等信息進行提取。

1.9 統計分析

通過RevMan5.3 軟件進行Meta 分析，所得結果中的計量數據選擇均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應指標，計數數據則選擇相對危險度（RR）為效應指標，對應的各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性（P ≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），則進一步分析異質性來源，明顯的臨床異質性或方法學采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析，單純的統計學異質性采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本研究初步檢索到文獻初檢得到的文獻總共有301 篇，經過篩選最終納入14 個RCT[8-21]，篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

本研究最終納入14 個軟堅散結、疏肝活血法治療乳腺增生癥的RCT 研究，通過比較發現本研究中所有納入的文獻乳腺增生患者的基線資料無明顯差異，具體見表1。

2.3 納入研究的質量評分

為增加本研究結果的說服力，本研究采用改良后的Jadad 質量評價表評價對所納入的14 篇文獻進行質量評價，發現本研究所納入的14 篇文獻質量一般但尚未有低于4 分的低質量文獻，表明本研究納入的文獻質量較好，具體結果見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

2.4 納入研究的偏倚風險評價

為增強本研究的結果的可靠性，本研究在開展前期對所納入的14 篇文獻均進行了偏倚風險評價，偏倚風險評價結果發現本研究所納入的文獻為低偏倚風險或偏倚風險尚不清楚，并無高偏倚風險文獻，該結果表明本研究納入的文獻偏倚風險可，具體結果見表3，圖2。

2.5 臨床療效評價

2.5.1 對乳腺增生癥患者血雌激素水平的調節作用

本研究評價軟堅散結、疏肝活血法中藥對乳腺增生癥患者血雌激素水平的調節作用時共納入11 篇文獻，通過結果分析發現所得研究結果之間存在異質性（P＜0.00001，I2=95%），進一步分析文獻可知該異質性為單純的統計學差異所導致，同時研究結果“I2＞50%”所以本研究結果分析時采用隨機效應模型進行Meta 分析。研究結果表明，軟堅散結、疏肝活血法中藥可以明顯降低乳腺增生癥患者血雌激素水平，同時研究結果之間存在顯著統計學差異[MD=-0.98，95%CI（-1.53，-0.42），P＜0.01]，該結果表明軟堅散結、疏肝活血法中藥可通過下調乳腺增生癥患者血雌激素水平從而發揮治療乳腺增生的作用，見圖3。

2.5.2 對乳腺增生癥患者血孕激素水平的調節作用

本研究評價軟堅散結、疏肝活血法中藥對乳腺增生癥患者血雌激素水平的調節作用時共納入11 篇文獻，通過結果分析發現所得研究結果之間存在異質性（P＜0.00001，I2=98%），進一步分析文獻可知該異質性為單純的統計學差異所導致，同時研究結果“I2＞50%”所以本研究結果分析時采用隨機效應模型進行Meta分析。研究結果表明，軟堅散結、疏肝活血法中藥可以升高乳腺增生癥患者血孕激素水平，同時研究結果之間存在統計學差異[MD=0.13，95%CI（0.01，0.24），P＜0.05]，該結果表明軟堅散結、疏肝活血法中藥可通過升高乳腺增生癥患者血孕激素水平從而發揮治療乳腺增生的作用，見圖4。

2.5.3 對乳腺增生癥患者血催乳素水平的調節作用

本研究評價軟堅散結、疏肝活血法中藥對乳腺增生癥患者血催乳素水平的調節作用時共納入7 篇文獻，通過結果分析發現所

得研究結果之間存在異質性（P＜0.00001，I2=97%），進一步分析文獻可知該異質性為單純的統計學差異所導致，同時研究結果“I2＞50%”所以本研究結果分析時采用隨機效應模型進行Meta 分析。研究結果表明，軟堅散結、疏肝活血法中藥可以明顯降低乳腺增生癥患者血催乳素水平，同時研究結果之間存在顯著統計學差異[MD=0.13，95%CI（0.01，0.24），P＜0.01]，該結果表明軟堅散結、疏肝活血法中藥可通過下調乳腺增生癥患者血催乳素水平從而發揮治療乳腺增生的作用，見圖5。

表1 本研究所納入文獻基線資料

表2 納入文獻質量評價

圖2 本研究所納入文獻的偏倚風險評估

表3 本研究所納入文獻的偏倚風險評估

2.5.4 對乳腺增生癥患者血促黃體生成素水平的調節作用

本研究評價軟堅散結、疏肝活血法中藥對乳腺增生癥患者血促黃體生成素水平的調節作用時共納入4 篇文獻，通過結果分析發現所得研究結果之間存在異質性（P＜0.00001，I2=100%），進一步分析文獻可知該異質性為單純的統計學差異所導致，同時研究結果“I2＞50%”所以本研究結果分析時采用隨機效應模型進行Meta 分析。研究結果表明，軟堅散結、疏肝活血法中藥在降低乳腺增生癥患者血促黃體生成素水平方面無作用，同時研究結果之間不存在統計學差異[MD=-5.43，95%CI（-15.76，0.24），P=0.30]，該結果表明軟堅散結、疏肝活血法中藥可通過下調乳腺增生癥患者血催乳素水平從而發揮治療乳腺增生的作用，見圖6。

2.5.5 對乳腺增生癥患者乳房腫塊疼痛的緩解作用

本研究評價軟堅散結、疏肝活血法中藥對乳腺增生癥患者乳房腫塊疼痛的緩解作用時共納入10 篇文獻，通過結果分析發現所得研究結果之間存在異質性（P＜0.00001，I2=96%），進一步分析文獻可知該異質性為單純的統計學差異所導致，同時研究結果“I2＞50%”所以本研究結果分析時采用隨機效應模型進行Meta 分析。研究結果表明，軟堅散結、疏肝活血法中藥在緩解乳腺增生癥患者乳房腫塊疼痛方面具有顯著療效，同時研究結果之間存在顯著統計學差異[MD=-1.13，95%CI（-1.32，-0.93），P＜0.00001]，該結果表明軟堅散結、疏肝活血法中藥可通過緩解乳腺增生癥患者乳房腫塊疼痛從而發揮緩解乳腺增生癥臨床癥狀的作用，見圖7。

2.5.6 對乳腺增生癥患者乳房腫塊的縮小作用

本研究評價軟堅散結、疏肝活血法中藥對乳腺增生癥患者乳房腫塊的縮小作用時共納入7 篇文獻，通過結果分析發現所得研究結果之間存在異質性（P＜0.00001，I2=98%），進一步分析文獻可知該異質性為單純的統計學差異所導致，同時研究結果“I2＞50%”所以本研究結果分析時采用隨機效應模型進行Meta 分析。研究結果表明，軟堅散結、疏肝活血法中藥在縮小乳腺增生癥患者乳房腫塊方面具有顯著療效，同時研究結果之間存在顯著統計學差異[MD=-1.23，95%CI（-1.64，-0.82），P＜0.00001]，該結果表明軟堅散結、疏肝活血法中藥可通過縮小乳腺增生癥患者乳房腫塊從而發揮治療乳腺增生的作用，見圖8。

圖3 對血雌激素水平調節作用的meta 分析

圖4 對孕激素水平調節作用的meta 分析

圖5 對催乳素水平調節作用的meta 分析

圖6 對促黃體生成素水平調節作用的meta 分析

2.5.7 對乳腺增生癥患者乳房腫塊硬度的軟化作用

本研究評價軟堅散結、疏肝活血法中藥對乳腺增生癥患者乳房腫塊硬度的軟化作用時共納入4 篇文獻，通過結果分析發現所得研究結果之間存在異質性（P＜0.00001，I2=99%），進一步分析文獻可知該異質性為單純的統計學差異所導致，同時研究結果“I2＞50%”所以本研究結果分析時采用隨機效應模型進行Meta 分析。研究結果表明，軟堅散結、疏肝活血法中藥在軟化乳腺增生癥患者乳房腫塊硬度方面具有顯著作用，同時研究結果之間存在顯著統計學差異[MD=-0.44，95%CI（-0.51，-0.37），P＜0.00001]，該結果表明軟堅散結、疏肝活血法中藥可通過軟化乳腺增生癥患者乳房腫塊的硬度從而發揮治療乳腺增生的作用，見圖9。

2.5.8 對乳腺增生癥患者的治療總有效率

本研究評價軟堅散結、疏肝活血法中藥對乳腺增生癥患者的治療總有效率時共納入13 篇文獻，通過結果分析發現所得研究結果之間存在異質性（P＜0.05，I2=51%），進一步分析文獻可知該異質性為單純的統計學差異所導致，同時研究結果“I2＞51%”所以本研究結果分析時采用隨機效應模型進行Meta 分析。研究結果表明，軟堅散結、疏肝活血法中藥在乳腺增生癥患者的治療總有效率方面具有顯著作用，同時研究結果之間存在顯著統計學差異[MD=2.48，95%CI（1.55，3.99），P＜0.01]，該結果表明軟堅散結、疏肝活血法中藥對乳腺增生癥患者具有顯著療效，見圖10。

3 討論

3.1 乳腺增生與內分泌功能失調的關系

圖7 對促黃體生成素水平調節作用的meta 分析

圖8 對乳腺增生癥患者乳房腫塊縮小作用的meta 分析

圖9 對乳腺增生癥患者乳房腫塊硬度的軟化作用的meta 分析

圖10 對乳腺增生癥患者治療總有效率的meta 分析

乳腺增生癥的病理基礎是乳腺導管以及乳腺小葉組織的過度增生和（或）復舊功能減退，而雌激素是刺激乳腺組織增生的最重要的激素，其與雌激素受體特異性結合后一方面可刺激乳腺導管、腺泡組織的增生改變，另一方面可降低細胞的免疫功能從而使乳腺器官的自身修復能力降低[22,23]。孕激素是調節乳腺組織增生期后復舊功能的最重要的激素，其可調節乳腺組織由增生期進入修復期，并抑制雌激素導致的乳腺導管、腺泡等組織的過度增生[24]。研究發現乳腺增生時機體常出現血雌激素水平過高而孕激素水平降低，從而表明乳腺增生癥的發生與內分泌紊亂密切相關[25]。研究還發現乳腺增生時乳腺組織中雌激素、孕激素受體的表達明顯上調，該結果進一步證實雌、孕激素的平衡失調是乳腺增生的重要發病機制[26]。基于目前對乳腺增生癥發病機制的認識，檢測患者雌、孕激素水平已經成為診斷乳腺增生與評估藥物臨床療效的重要手段。本研究結果發現軟堅散結、疏肝活血法中藥可明顯降低乳腺增生癥患者血雌激素水平并降低血孕激素水平，提示軟堅散結、疏肝活血法中藥可通過調整乳腺增生癥患者的內分泌功能紊亂進而發揮治療作用。催乳素分泌過量可抑制體內孕激素的分泌并刺激雌激素的分泌，使體內雌激素、孕激素比例失衡從而加重乳腺增生的病情，因此催乳素過度分泌是加重乳腺增生的重要誘因[2,3]。本研究結果發現軟堅散結、疏肝活血法中藥可明顯降低乳腺增生癥患者體內催乳素水平，提示軟堅散結、疏肝活血法中藥通過下調催乳素的分泌并進一步抑制雌激素分泌、刺激孕激素的分泌是治療乳腺增生的又一種重要機制。促黃體生成素是分泌期促進黃體生成的重要激素，而黃體功能決定孕激素的分泌，因此提高促黃體生成素的分泌是刺激孕激素分泌并減輕乳腺組織增生的重要手段[27]。本研究發現軟堅散結、疏肝活血法中藥雖可增加大多數患者體內催乳素的水平，但結果不具有統計學意義。分析該統計過程發現，該結果分析時僅納入了4 篇文獻，因此該結果陰性可能原因是納入的文獻太少。

3.2 乳腺增生癥的中醫病機

《瘍科心得集，辨乳癖乳痰乳巖論》云：“有乳中結核，形如丸卵，不疼痛，不發寒熱，皮色不變，其核隨喜怒消長，此名乳癖。”中醫認為乳腺增生的基本病機特點是肝氣郁結，而“氣為血之帥、血為氣之母”，因此長期肝氣郁結必然導致血脈瘀阻不暢，因此疏肝解郁、行氣活血是乳腺增生的基本治則；其次女子乳頭疏肝、乳房屬胃，而肝經是調節全身氣機重要經絡、陽明胃經又為多氣多血之經，因此肝氣郁結導致陽明經津液輸布失常并致使痰濁內蘊、積聚日久而成腫塊硬結；綜上所述，乳腺增生癥的中醫病機早期為肝郁氣滯，后期痰凝血瘀而成腫塊硬結[5,28]。腫塊硬結既成必當軟堅散結而消瘕，故乳腺增生的治療應軟堅散結。因此乳腺增生癥的中醫治療原則應為疏肝活血治其本，軟堅散結治其標，從而共奏標本兼治之功。乳腺增生癥患者主要臨床表現有乳房腫塊與疼痛，因此縮小乳房腫塊直徑與緩解疼痛癥狀是評價藥物臨床療效的重要指標。本研究發現軟堅散結、疏肝活血法中藥可明顯減輕疼痛、軟化腫塊硬度、縮小腫塊直徑，從而明顯緩解其臨床癥狀。肝郁氣滯證常伴隨憂思惱怒或情志抑郁之癥，而嚴重影響患者生活質量，疏肝解郁中藥可通過調暢情志而明顯提高患者的生活質量，提示疏肝解郁中藥通過調暢情志是其良好臨床療效的又一重要機制。

4 結論

本研究證實軟堅散結、疏肝活血法中藥治療乳腺增生癥療效顯著，可廣泛應用臨床治療乳腺增生癥。