妊娠中期維生素A、D、E 水平與妊娠期糖尿病的相關性研究

管宇宏，盛海娟，武榮榮，石娟娟

（1.嘉興市婦幼保健院，浙江 嘉興；2.杭州佰辰醫學檢驗所有限公司，浙江 杭州）

0 引言

孕期婦女、兒童的健康狀況是反映全民健康水平、生活質量和社會文明程度的重要指標。加快婦幼衛生事業發展，對于提高全民族健康素質和促進經濟發展具有重要意義。國務院發布的《中國婦女兒童發展綱要(2010-2020)》指出我國在保護和促進婦女兒童健康方面仍面臨嚴峻挑戰，尤其是出生缺陷、營養性疾病等已成為威脅孕婦和兒童健康且的主要公共衛生問題[1]。因此預防控制孕婦和兒童疾病、提高出生人口素質、改善其營養狀況是目前綱要實施亟待實現的目標。妊娠期糖尿病指女性妊娠過程中發生或首次發現的糖代謝異常，屬于一種常見的妊娠期并發癥，與妊娠不良結局有密切聯系。既往研究[2,3]表明，維生素A、D、E 在機體生長發育以及維持正常生理功能方面都發揮著非常重要的作用。維生素A、D、E 作為妊娠期常規篩查標志物，有可能與GDM 的發生發展有關。本研究通過回顧性嘉興市婦幼保健院正常產前檢查孕婦的臨床資料，分析GDM 患者和正常孕婦妊娠中期維生素A、D、E 水平的差異，探究妊娠中期維生素A、D、E 水平與GDM 發生發展的聯系。

1 資料與方法

1.1 研究對象及納排標準

選擇2015 年6 月至2017 年6 月于嘉興市婦幼保健院行產前檢查并分娩的632 例孕婦為研究對象。納入標準：1）孕12～28 周于嘉興市婦幼保健院接受妊娠中期血清篩查，檢測其血清維生素A、D、E 水平；2）孕24～28 周接受口服75mg 葡萄糖服糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）；3）于嘉興市婦幼保健院完成產前檢查和分娩，分娩孕周≥28 周；4）孕前無嚴重心、肝、肺、腎等重要臟器疾病。排除標準：1）多胎；2）胎兒染色體異常；3）孕前患糖尿病或孕早期空腹血糖≥7.1mmol/L；4）孕前有高血壓、腎病、甲亢等內分泌系統疾病；5）：并發妊娠期高血壓、妊娠期貧血、前置胎盤、胎盤早剝、胎膜早破、羊水異常、生殖道感染、胎兒先天畸形、胎兒生長受限、巨大兒等妊娠期疾病；6）合并精神系統疾病；7）合并HIV 等血源性感染性疾病。632 例孕婦按照美國糖尿病協會2019 年發布《妊娠期糖尿病診治指南》[4]和《婦產科學》[5]分為GDM 組（n=181）和健康對照組（n=451），收集其臨床資料進行回顧性分析。

GDM 診斷標準：孕24～28 周接受OGTT 實驗，符合空腹血糖≥5.1mmol/L、服藥后1h 血糖≥10.0mmol/L、服藥后1h 血糖≥8.5mmol/L 其中一點即可診斷為GDM。

1.2 儀器及方法

孕婦于孕24～26 周行空腹靜脈采血3mL，置于EDTA-K2 抗凝采血管，混勻，靜置30 min，1500g 離心15min，取上清液，采用同位素稀釋超高壓液相色譜串聯質譜方法檢測血清維生素A 和維生素E 水平；采用英國 IDS 公司生產的25-hydroxy vitamin D EIA kit 酶聯免疫試劑盒檢測血清維生素D【1，25-(OH)2D3】水平。所有血清學標本的檢測均于采血后48h 內完成，檢測結果通過室內質評和室間質評。

1.3 統計學

研究采用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料（）采用獨立t 檢驗，計數資料（%）采用χ2檢驗。維生素A、D、E 水平對GDM 的預測價值使用受試者工作曲線（ROC）檢驗，GDM 發生影響因素采用多因素二元Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及相關臨床指標的比較

GDM 組年齡、身體質量指數（Body Mass Index，BMI）、產次、有糖尿病家族史的比例、OGTT 空腹血糖、1h 后血糖、2h 后血糖、OGTT 空腹胰島素、1h 后胰島素、2h 后胰島素和胰島素抵抗指數水平均高于健康對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組采血孕周、有高血壓家族史的比例、采用輔助生殖技術的比例比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料及相關臨床指標的比較

2.2 兩組血清維生素A、D、E 水平比較

GDM 組血清維生素A、D、E 水平均低于健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清維生素A、D、E 水平比較（mg/L）

2.3 維生素A、D、E 水平預測GDM 發生的ROC 曲線

血清維生素A 預測GDM 的ROC 曲線下最大面積（AUC）為0.548（95%CI：0.502～0.594），最 佳 預 測 截 點 為0.46mg/L，預測敏感性為59.70%，特異性為50.10%；血清維生素D 預測GDM 的ROC 曲 線 下AUC 為0.773（95%CI：0.736～0.810），最佳預測截點為71.53ng/mL，預測敏感性為79.70%，特異性為62.00%；血清維生素E 預測GDM 的ROC 曲線下AUC 為0.676（95%CI：0.0.633～0.718），最佳預測截點為5.30 mg/L，預測敏感性為78.00% 特異性為60.30%；維生素A、D、E 聯合預測GDM 的ROC 曲線下AUC 為0.835（95%CI：0.803～0.867），預測敏感性為83.30%，特異性為65.30%。見圖1。

2.4 GDM 發生的相關危險因素的Logistic 回歸分析

選擇表1 和表2 中比較有顯著差異、非GDM 血糖及胰島素相關指標為自變量，以是否發生GDM 為因變量，進行多因素二元Logistic 回歸分析。結果顯示孕婦年齡、孕婦BMI、血清維生素D、血清維生素E 是GDM 發生的影響因素。見表3。

圖1 不同預測指標的ROC 曲線下面積的比較

表3 GDM 發生的相關危險因素的Logistic 回歸分析

3 討論

維生素A、D、E 是促進人體物質代謝必不可少的脂溶性微量營養素。近年來隨著人們對維生素營養問題的日趨重視，越來越多的研究開始將維生素A、D、E 水平與多種高發疾病的發生發展聯系起來。流行病學數據[6]顯示，孕婦是脂溶性維生素A、D、E失衡的高危人群。與孕前相比，多數孕婦均存在不同程度的維生素缺乏，且該現象在妊娠中晚期表現尤為明顯[7]。

維生素A 是全反式視黃醇的衍生物，主要參與機體免疫功能的調控。大量研究[8,9]證實，維生素A 缺乏可引起機體淋巴器官、細胞分布、組織學、淋巴細胞等特征發生改變，導致機體免疫功能降低。胎兒發育過程中，維生素A 主要參與維持胚胎發育和生育功能，維生素A 缺乏可影響宮內胎兒心臟、眼組織、循環系統、泌尿生殖系統和呼吸系統的正常發育[10]。對孕產婦而言，維生素A缺乏則可能引起胎膜早破、胎盤早剝、子癇以及GDM 等疾病的發生。孫玉秀[11]等研究發現，視黃醇結合蛋白4（Retinol-Binding Protein4，RBP4）與2 型糖尿病密切相關，RBP4 可能通過引起內臟性肥胖參與胰島素抵抗的發展，促進2 型糖尿病的發生。雖然GDM 的病理生理與2 型糖尿病基本相同，但截止目前，維生素A對GDM 發生的作用機制仍未明確。

維生素D 在血液中以1，25-(OH)2-D3活性形式存在，其水平降低是2 型糖尿病的危險因素[12]。美國國立衛生研究院的一項研究[13]表明，在調整孕婦年齡、種族、糖尿病家族史以及BMI 等之后，維生素D 缺乏孕婦發生GDM 的風險比維生素D 充足孕婦增加了3.7 倍。聯合BMI 分析顯示，維生素D 缺乏的超重孕婦（BMI ≥25kg/m2）發生GDM 的風險相對增加5 倍。有學者研究[14]發現，維生素D3可以通過調節維生素D3 受體和25 羥維生素D3依賴性接蛋白促進胰島β 細胞的合成和胰島素的分泌。此外，還有證據[15]顯示孕婦血清維生素D3水平與胰島素敏感性呈正相關，GDM 孕婦維生素D 不足可能增加胰島素抵抗和代謝綜合征的發生風險。維生素E 是一種生物抗氧劑，對細胞的細胞膜有著重要的保護作用，其缺乏能影響多種器官系統。維生素E 的生理功能與其他幾種營養素及內源因子有關，他們形成一個復雜的防御系統，保護機體免受活性氧化劑的損傷。目前，已有資料表明維生素E 與GDM 有關。維生素E 缺乏可對胰島素敏感性在成損傷，導致胰島素分泌減少，機體糖耐量受損加劇[16]。

本研究結果顯示，GDM 組患者孕中期血清維生素A、D、E 水平明顯低于正常對照組，與國內外研究結果基本一致，說明孕中期血清維生素A、D、E 水平變化與GDM 關系密切。臨床預測價值方面來看，血清維生素A、D、E 單獨和聯合預測GDM 的ROC 曲線 下AUC 分 別 為0.548（95%CI：0.502～0.594）、0.773（95%CI：0.736～0.810）、0.676（95%CI：0.0.633～0.718）、0.835（95%CI：0.803～0.867），表明維生素A 對GDM 的預測價值并不顯著，而維生素D、E 對GDM 的預測價值較高。同時聯合三種維生素水平，可有效預測GDM 疾病的發生。進一步采用二元Logistic 回歸分析，顯示孕婦年齡、孕婦BMI、血清維生素D、血清維生素E 是GDM發生的影響因素。研究中維生素A 對GDM 的預測價值低，一方面可能是因為GDM 診斷標準的放寬，使得許多血糖輕度升高的孕婦也納入研究，維生素A 水平很可能與血糖水平有關。其次，既往研究表明維生素A 與免疫系統及多種內分泌疾病有關[17]，本研究中排除了GDM 合并其他內分泌疾病的重癥患者，可能導致陰性結果的產生。

本研究作為國內少有的脂溶性維生素對GDM 預測價值研究，樣本量相對較大，具有一定的先進性。但研究中多數GDM 孕婦經醫學營養治療和控制飲食后，血糖均控制良好，僅少數患者需給予進一步藥物干預，導致研究過程中未能根據GDM 的嚴重程度進行分組分析。因此，脂溶性維生素對GDM 的預測價值和在GDM 發生發展中的作用機制仍有待今后進一步的研究論證。綜上所述，妊娠中期血清維生素A、D、E 水平降低與GDM 的發生有關，妊娠中期血清維生素D、E 水平降低可能增加GDM 的發生風險。同時作為孕婦產前常規血清篩查指標，聯合檢測妊娠中期血清維生素A、D、E 水平可用于GDM 的預測。