晚期周圍型肺癌組織學EGFR 基因突變狀態及臨床特征分析

金靜靜，徐甜甜，徐麗新，王春秀，黃艷

（1.華北理工大學，河北 唐山；2.華北理工大學附屬醫院 呼吸內科，河北 唐山）

0 引言

肺癌是常見的惡性腫瘤，有相關報道表明，肺癌在所有惡性腫瘤中發病率及病死率排名第一[1]。肺癌按解剖學可將其分為周圍型肺癌和中央型肺癌，周圍型肺癌多見。晚期周圍型肺癌患者臨床癥狀出現晚、無特異性，確診時多為晚期，已發生轉移，失去手術根治機會，且多為高齡，身體狀況差，不能耐受化療帶來的副作用，因此靶向治療的探索尤為重要。近些年發現了多種肺癌驅動基因，表皮生長因子受體( epidermal growth factor re-ceptor，EGFR)基因是晚期周圍型肺癌中最為常見的基因突變類型，應用EGFR酪氨酸激酶抑制劑( epider-mal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs) 靶向治療已成為晚期周圍型肺癌患者的重要治療手段。但晚期周圍型肺癌患者的臨床表現多種多樣，是否與EGFR 基因突變狀態有關，值得探討與深究[2]。

1 資料與方法

1.1 一般資料與分組

選取自2017 年9 月至2019 年7 月的經手術、胸腔穿刺、支氣管鏡等手段獲取組織病理確診晚期周圍型肺癌的患者124 例作為研究對象。所有患者經ARMS 法、ddPCR 法或NGS 法檢測EGFR基因表達情況，并病歷資料完全，已完善相關化驗及胸部CT 檢查等。本次研究通過了醫學倫理委員會的審核，且每位患者及其家屬知曉本研究并簽署知情同意書。142 例患者中EGFR 基因突變者37 例，EGFR 基因野生者87 例；男性64 例，女性60 例；年齡＜60 歲的34 人，≥60 歲的90 人；吸煙者44 例，不吸煙者80 例；肺腺癌76 例，肺鱗癌16 例，小細胞肺癌32 例。對兩組患者的性別、年齡、吸煙情況、病理類型及影像學征象等臨床資料進行回顧性分析，探討其與EGFR 基因突變的關系。

1.1.1 入組標準

（1）經組織學病理確診的晚期周圍型肺癌患者；（2）所有患者需行ARMS 法、ddPCR 法或NGS 法檢測EGFR 基因突變狀態；（3）年齡在18-75 歲；（4）ECOG 評分為 0-2 分；（5）由2 位副主任及以上臨床醫生和2 位具有5 年以上胸部 CT 閱片經驗的放射科醫師對晚期周圍型肺癌的CT 影像學征象進行分析與評價，評價結果采用意見一致性原則；（6）病歷資料完整，包括一般情況、病史、查體、化驗結果、影像學輔助檢查等；（7）簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準

（1）無法獲取病理組織學明確診斷的患者；（2）胸部 CT 在其他醫療機構進行，無法獲取完整影像檢查資料的患者；（3）繼發于其他器官的惡性腫瘤和（或）合并其他惡性腫瘤；（4）合并嚴重肝、腎、心臟功能不全者；（5）一般病歷資料不完整的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 EGFR 基因檢測

經病理確診為晚期周圍型肺癌行ARMS 法、ddPCR 法或NGS法（任意一種均可） EGFR 基因檢測，將結果分為EGFR 突變型和EGFR 因野生型兩種。

1.2.2 螺旋CT 的檢查

采用我院飛利浦Brilliance iCT 126 排256 層螺旋CT 機，掃描范圍肺尖至肺底。所有圖像由2 位副主任及以上臨床醫生和2 位具有5 年以上胸部 CT 閱片經驗的放射科醫師判讀、分析、歸納、總結。

1.3 統計學方法

采用 SPSS 20.0（SPSS Inc，Chicago，IL）軟件建立數據庫，并進行統計與分析，對于符合正態分布的計量資料采用均數±標準差進行統計學描述，組間比較采用t 檢驗。用計數資料采用率（%）進行統計學描述，單變量分析比較采用χ2檢驗，用χ2檢驗分析兩組分類變量之間相關性；多變量分析采用Logistic 回歸，EGFR 基因突變的影響因素采用多因素Logistic 回歸分析。R＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 晚期周圍型肺癌EGFR 基因狀態與一般臨床特征的關系見表1。124 例晚期周圍型肺癌，發生基因突變組有37 人，突變率占37/124（29.84%），其中男性12 人，女性25 人，年齡＜60歲的患者占47.1%，EGFR 基因突變與患者性別、年齡、吸煙史、病理類型有相關性，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 不同檢測方法在EGFR 基因檢測中的應用情況見表2。

2.3 晚期周圍型肺癌EGFR 基因突變狀態與CT 影像學征象的相關性分析見表3。

2.4 EGFR 基因突變的影響因素采用多因素分析如表4。

表1 晚期周圍型肺癌EGFR 基因狀態與一般臨床特征的關系（n， %）

表2 晚期周圍型肺癌患者不同檢測方法在EGFR 基因檢測中的應用情況

表3 晚期周圍型肺癌EGFR 基因突變狀態與CT 影像學征象的相關性分析（n， %）

表4 晚期周圍型肺癌EGFR 基因突變狀態影響因素的Logistic 回歸分析

3 討論

周圍型肺癌患者癥狀不典型，無特異性，不易被發現，有癥狀時多為晚期，失去手術根治機會，因此化療成為其基礎治療方案，但有些患者高齡、不能耐受化療帶來的不良反應，尋找其他治療手段勢在必行。近些年來，分子靶向治療研究火熱，表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑（EGFR-TKI）已經成為治療晚期有EGFR 基因突變的周圍型肺癌的重要治療措施。研究顯示，EGFR 基因突變狀態是EGFR-TKI 是預測治療效果的重要因子[3]。因此周圍型肺癌患者進行EGFR 基因檢測明確EGFR 基因突變狀態很有必要。通過分析晚期周圍型肺癌EGFR 基因突變狀態與臨床特征及CT影像學征象的關系，有助于提高診療水平，值得進一步探討。

EGFR 基因突變狀態與性別、年齡、吸煙史、病理類型等有一定關聯，本研究發現性別、吸煙史、病理類型與EGFR 基因突變有關，這與國內外的研究結果相符，但本研究發現年齡與EGFR 基因突變有一定關聯，目前國內外報道較少，有研究表明，EGFR 基因突變與年齡無關，故這一結論仍需商榷，有待進一步證實。

隨著社會的發展，醫療事業的發展也日新月異，醫療水平不斷提升，有越來越多的基因檢測手段供臨床選擇，NGS 法在眾多檢測方法被使用的越來越廣泛，但其靈敏度及特異度是否都優于其他方法呢，雖然有很多研究都在比較各種檢測方法的優劣性，但目前仍存在很多爭論，未達成定論。

肺部腫瘤與胸部CT 影像學密切相關，晚期周圍型肺癌的CT影像學征象主要有毛刺征、血管集束征、空洞、空泡征、分葉征、胸膜凹陷征、支氣管截斷征、磨玻璃結節等。通過對這些影像表現和EGFR 基因突變狀態進行分析，發現胸膜凹陷征與EGFR 基因突變具有相關性，即有晚期周圍型肺癌伴有胸膜凹陷征的患者，更容易有EGFR 基因突變，差異具有統計學意義（P＜0.05）；但毛刺征、血管集束征、空洞、空泡征、磨玻璃結節均與EGFR 基因突變無關，差異無統計學意義（P＞0.05）。因此，可通過胸部CT 影像學征象對EGFR 基因突變情況有一定預測作用，可用來指導診療。

本研究存在不足之處，為回顧性研究，由于時間和精力的限制，納入的樣本量較小，可能產生偏倚，可能造成一定誤差，從而影響結果的準確性。本研究沒有充分對EGFR 基因突變類型分別進行詳細的分析，如最主要的為19del 突變、L858R 突變。未對周圍型肺癌的轉移病灶與EGFR 基因突變狀態進行研究。需進一步增加樣本量，深入研究。