疏血通注射液治療慢性肺源性心臟病急性加重期療效和安全性的系統評價*

王虎城，王可儀，李 楠，楊豐文，龐穩泰，金鑫瑤，鄭文科，張俊華

（天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

慢性肺源性心臟病（CPHD），簡稱肺心病，是由支氣管-肺組織、胸廓或肺血管病變導致肺血管阻力增加，肺動脈壓力增高，繼而右心室結構或（和）功能改變的疾病[1]。在中國屬于常見病和多發病，近期發布的《中國心血管病報告2018》指出，肺源性心臟病患者約為500萬[2]，病死率約為10%～15%[3]。常因急性呼吸道感染誘發病情急性加重，表現為發熱、咳嗽、咯黃色膿痰、呼吸困難、氣喘加重、白細胞及中性粒細胞計數明顯升高等[4]。CPHD急性發作的常規西藥治療包括抗感染、低流量吸氧、利尿劑、強心藥、血管擴張劑、維持水電解質平衡等。在控制感染，改善缺氧狀態等方面西藥有一定優勢，但對提高患者生活質量，減少復發等方面，仍缺乏有效的干預措施[5]。

CPHD屬于中醫學“喘證”“肺脹”“水腫”等范疇，常由于肺部疾病遷延失治，痰瘀稽留，正虛衛外不固，外邪侵襲，誘使本病反復發作，屬于正虧邪盛，本虛標實之證[4]。急性期發作期以標實為主，常因痰瘀阻礙肺氣所致，根據急則治其標的原則，常以化痰、祛瘀之法治療。現代研究表明CPHD急性加重期患者存在血液黏稠度增加、肺細小動脈原位血栓形成等[6-7]，疏血通注射液是由寬體金線蛭和廣地龍兩味中藥經提取制備生產的注射液，具有很強的纖溶和抗凝血作用，能夠促進有機物和新鮮血栓溶解[8]，廣泛應用于心腦血管疾病的治療中，一些治療CPHD急性發作的研究發表，但缺乏系統評價。本研究全面檢索疏血通注射液治療CPHD急性發作的臨床隨機對照試驗（RCT），評價其臨床有效性和安全性，并進行證據質量評估，以期為臨床實踐和決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗，不論是否采用盲法，語種限中、英文。

1.1.2 研究對象 研究納入受試者應符合《中藥新藥臨床研究指導原則》或全國肺心病專業會議制定的慢性肺心病急性加重期診斷標準，對種族、性別及年齡均不作限制。

1.1.3 干預措施 治療組：使用疏血通注射液或聯合常規西藥。對照組：使用常規西藥治療。兩組干預措施除疏血通注射液外，保持一致。用藥療程≥7 d。

1.1.4 結局指標 主要結局指標為臨床總有效率。臨床總有效率判定標準參考1977年全國肺心病會議修訂的綜合療效判定標準。顯效：間咳，痰為白色泡沫黏痰，易咯出，兩肺偶聞啰音，肺部炎癥大部分吸收，心肺功能改善達Ⅱ級，神志清晰，生活自理，癥狀、體征及實驗室檢查結果恢復到發病前情況；有效：陣咳，痰為黏膿痰，不易咯出，兩肺有散在啰音，肺部炎癥部分消失，心肺功能改善達Ⅰ級，神志清晰，能在床上活動；無效：上述各項指標無改善，或有惡化。總有效率=（顯效病例數＋有效病例數）/總病例數×100%。次要結局指標為血氣分析指標（氧分壓、二氧化碳分壓）、血黏度指標（全血高切黏度、全血低切黏度、全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積）。安全性指標為研究報告的所有不良事件或不良反應。

1.2 排除標準 試驗組的干預措施含疏血通注射液以外的其他中藥干預；數據缺失，且無法獲取數據的文獻；重復發表的文獻；綜述類文獻；會議論文摘要等。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索中國全文期刊數據庫、萬方數據庫（WanFang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、維普數據庫（VIP）、PubMed、The Cochrane Library和EMbase數據庫，同時追蹤已檢出文獻的參考文獻，以提高查全率。檢索時限為建庫至2019年3月6日。中文檢索以CNKI為例，英文檢索式以PubMed為例，檢索式見表1。

1.4 文獻篩選與資料提取 將檢索得到的研究題錄導入NoteExpress3.2.0文獻管理軟件。運用NoteExpress自動查重功能并結合手工進行查重；通過閱讀標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的研究，余下研究閱讀全文后進行判斷。提取內容包括：1）納入研究的基本信息，包括標題、作者、發表年份。2）研究對象的基本情況、分組情況、病程、診斷標準、隨機和盲法的使用情況。3）干預措施、療程、隨訪時間等。4）結局指標包括有效性指標、安全性指標。2位評價員獨自篩選和提取相應信息，并將結果進行交叉核對，如有分歧通過討論或請第三方協助解決。

表1 文獻檢索式Tab.1 Search strategy

1.5 方法學質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊5.2.3推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的質量，包括隨機序列的產生、分配隱藏、研究者和受試者施盲、研究結局盲法評價、結果數據完整性、選擇性報告、其他偏倚。方法運用正確為低風險（Low risk），方法運用描述不清楚為不明風險（Unclear risk），方法運用不正確為高風險（High risk）。

1.6 證據質量評價 應用GRADE系統[9]對結局指標進行證據分級。主要從偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚5方面考慮降級。兩位研究員對納入研究主要結局指標進行證據級別評價，獨立完成后再將結果進行交叉核對，如有分歧通過討論或請第三方協助解決。

1.7 統計分析 采用Revman 5.3軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，并給出效應量的點估計值和95%可信區間（CI）。對納入研究間的臨床異質性和統計學異質性進行判斷。臨床異質性根據納入研究對象、干預措施、結局指標是否相似來判斷；統計學異質性采用Cochrane Q檢驗，并用I2來評價其大小：若I2≤50%且P＞0.1，則認為統計學同質性好，采用固定效應模型進行合并，若I2＞50%或P≤0.1，說明統計學異質性較大，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性后進行Meta分析。采用漏斗圖分析，以檢驗發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻基本信息 檢索共得到相關題錄180條，經篩選后共9個研究[10-18]符合納入標準。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow diagram of literature screening

納入研究均為中文，最早發表于2002年，最晚發表于2017年。9個研究[10-18]共納入CPHD急性加重期患者580例，試驗組293例，對照組287例。9個研究[10-18]試驗組均為疏血通注射液聯合常規西藥治療，對照組為常規西藥治療，療程為7～14 d。納入研究的基本特征見表2。

2.2 納入研究的偏倚風險評價 所納入的9個研究中，有1個研究[11]采用了正確的隨機方法，為低風險，余下8個研究[10，12-18]僅提及隨機未描述具體隨機方法，為未知風險。10個研究均未提及分配隱藏及盲法，為未知風險。10個研究結果數據均完整，評為低風險。9個研究均未注冊，無法獲取前期試驗設計方案，因此在選擇性報告方面均評為未知風險。

2.3 數據分析

2.3.1 總有效率 9個研究[10-18]報告了總有效率指標。納入研究間同質性較好（P=0.59，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量。疏血通注射液與常規西藥聯合使用療效優于單純使用常規西藥，其差異有統計學意義（RR=1.29，95%CI[1.19，1.40]，P＜0.000 01）。見圖2。

2.3.2 血氣指標

2.3.2.1 氧分壓 4個研究[11，14-15，17]報告了治療前后的氧分壓，分析顯示納入研究間有顯著統計學異質性（I2=99%）。排除1個療程為7 d的研究[12]后，其余3個研究同質性較好（I2=0%）。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：疏血通與西藥聯合使用時，提高氧分壓優于單純使用常規西藥，差異有統計學意義 MD=（10.15，95%CI[9.16，11.14]，P＜0.000 01）。見圖3。

2.3.2.2 二氧化碳分壓 4個研究[11，14-15，17]報告了治療前后的二氧化碳分壓，分析顯示納入研究間有統計學差異（I2=99%），排除1個療程為7 d的研究[12]后，其余3個研究同質性較好（I2=0%）。采用固定效應模型Meta分析，結果顯示：疏血通注射液與常規西藥聯合使用時，降低二氧化碳分壓優于單純使用常規西藥，其差異有統計學意義（MD=-6.63，95%CI[-7.31，-5.96]，P＜0.000 01）。見圖 4。

表2 納入研究的基本特征Tab.2 Characteristicsof included studies

圖2 疏血通注射液治療CPHD急性加重期的總有效率Meta分析Fig.2 Meta analysisof thetotal effectiverateof Shuxuetong Injection in thetreatment of acuteexacerbation of CPHD

圖3 疏血通組治療CPHD急性加重期氧分壓數據的Meta分析Fig.3 Meta analysis of the PaO2 of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

2.3.3 血黏度指標

2.3.3.1 全血高切黏度 有4個研究[14-16，18]報告了該指標。研究間同質性較好（P=0.38，I2=3%），采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：疏血通注射液聯合常規西藥對患者全血高切黏度的改善優于單純使用常規西藥，差異有統計學意義（MD=-0.40，95%CI[-0.51，-0.29]，P＜0.000 01）。見圖5。

2.3.3.2 全血低切黏度 共納入4個研究[14-16，18]。研究間無明顯異質性（I2=0%）。采用固定效應模型Meta分析，結果顯示：疏血通注射液聯合常規西藥對患者全血低切黏度的改善優于單純使用常規西藥，差異有統計學意義（MD=-1.67，95%CI[-2.14，-1.20]，P＜0.000 01）。見圖 6。

2.3.3.3 血漿黏度 共納入4個研究[14-16，18]。研究間無明顯異質性（I2=0%）。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：疏血通注射液聯合常規西藥對患者血漿黏度的改善優于單純使用常規西藥，差異有統計學意義（MD=-0.28，95%CI[-0.35，-0.21]，P＜0.000 01）。見圖 7。

圖4 疏血通組治療CPHD急性加重期二氧化碳分壓數據的Meta分析Fig.4 Meta analysis of the PaCO2 of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

圖5 疏血通組治療CPHD急性加重期全血高切黏度數據的Meta分析Fig.5 Meta analysis of the high shear viscosity in whole blood of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

2.3.3.4 紅細胞壓積 共納入4個研究[14-16，18]。研究間無明顯異質性（I2=0%）。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：疏血通注射液聯合常規西藥降低紅細胞壓積優于單純使用常規西藥，差異有統計學意義（MD=-0.77，95%CI[-0.08，-0.05]，P＜0.000 01）。見圖 8。

2.3.4 不良事件 2個納入研究[12，15]報告了安全性指標，其中1個研究[12]報告對照組出現皮疹伴瘙癢1例，試驗組出現頭暈，嘔吐癥狀1例。1個研究[15]報告未發生不良反應。

2.4 證據質量評價 GRADE證據質量分級顯示，臨床總有效率及血黏度指標證據級別為低級，血氣分析指標證據級別為極低級。證據等級見表3。

2.5 發表偏倚 根據疏血通注射液治療CPHD急性加重期的總有效率繪制漏斗圖，結果顯示漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚。見圖9。

圖6 疏血通組治療CPHD急性加重期全血低切黏度數據的Meta分析Fig.6 Meta analysisof the low shear viscosity in whole blood of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

圖7 疏血通組治療CPHD急性加重期血漿黏度數據的Meta分析Fig.7 Meta analysis of the plasma viscosity of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

圖8 疏血通組治療CPHD急性加重期紅細胞壓積數據的Meta分析Fig.8 Meta analysisof the packed cell volume of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

表3 結局指標證據質量分級Tab.3 GRADE evidencesummary

圖9 疏血通注射液治療CPHD急性加重期的發表偏倚分析漏斗圖Fig.9 Funnel plot of publication biasanalysisof Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

3 討論

Meta分析顯示，疏血通注射液聯合常規西藥治療CPHD急性加重期可以提高患者的臨床療效。提高氧分壓，降低二氧化碳分壓、全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度及紅細胞壓積。肺部反復感染、低氧、高碳酸血癥，是肺心病的病理生理特征，在急性加重期時存在更為明顯的血液流變學異常[19]，疏血通注射液聯合常規西藥治療能夠改善血氣指標和血黏度指標，對于提高治療效果，改善患者的臨床癥狀有一定意義。但GRADE證據質量分級結果顯示，納入研究結局指標證據質量均為低級和極低級，提示研究結果可能與真實值有一定的差別。

本研究存在一定的局限性：1）納入研究多為單中心小樣本研究，且均報告為陽性結果，可能存在發表偏倚。2）納入研究質量不高，9篇研究均未提及分配隱藏、受試者盲法和結果評價盲法，僅1個研究[11]運用了正確的隨機方法，因此存在較高的選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚等風險，影響結果的內在真實性和可靠性。3）對臨床重要的終點結局指標（死亡、住院、心力衰竭）和生活質量指標沒有被采用，影響研究結果的實用性。4）療程均為1～2周，療程較短不利于臨床作用和遠期療效的評價。5）GRADE工具的使用有一定的主觀性，雖然在評價過程中進行了充分討論，并請第三方協助，但結果仍然可能與真實情況存在一定差異。

綜上所述，疏血通注射液聯合常規西藥治療CPHD急性加重期，可能提高療效。但是納入研究的質量普遍較低，影響結果的可靠性，需進一步開展高質量的臨床研究。本系統評價發現臨床試驗從注冊到規范發表存在較多問題，應加強對臨床試驗人員方法學培訓，使其熟悉臨床試驗規范，重視方案注冊和過程質量控制[20]，結果發表應參照CONSORT聲明[21]，規范臨床試驗報告，從而提高證據質量。