重癥患者膈肌功能障礙研究進展

李大亮 蔣林青 唐國生

賀州廣濟醫院重癥醫學科，廣西賀州市 542899

呼吸肌在人體的呼吸運動過程中起著非常重要的輔助作用。尤其是對于需要有創機械通氣的患者，膈肌功能的好壞往往決定了患者最終脫機的成敗。近年研究顯示膈肌功能障礙在重癥患者中很常見，機械通氣患者出現膈肌功能障礙的概率為60%～80%[1-2]。膈肌功能障礙發生時，將會導致機械通氣患者脫機失敗、呼吸機使用時間延長、病死率增加、住院時間延長以及醫療費用增多[3-4]，這極大地加重了公共醫療資源的消耗。然而對于膈肌功能障礙由于缺乏好的評估和監測手段往往容易被忽視。為提高臨床醫務人員對其認識提供幫助，本文現就重癥患者膈肌功能障礙近年研究進展綜述如下。

1 重癥患者膈肌功能障礙的主要病因及機制

臨床上常見的導致膈肌功能障礙的原因主要有幾類：(1)呼吸中樞興奮性下降：可見于各種顱腦疾病(如腦出血、腦干損傷等)及治療過程使用鎮靜藥物等；(2)周圍神經元病變及神經肌肉接頭病變：如急性感染性多發性神經炎、重癥肌無力、大劑量使用肌松藥物等；(3)呼吸肌自身收縮能力減弱：如機械通氣引起膈肌功能不全、嚴重營養不良、甲狀腺功能衰退等。在ICU重癥患者中膈肌功能障礙通常是長時間機械通氣引起的，即所謂的呼吸機相關性膈肌功能障礙(VIDD)。除此之外，有研究表明膿毒血癥及其他一些系統性感染在導致ICU患者膈肌功能障礙的發生也起著重要作用，即感染相關性膈肌功能障礙(膿毒血癥相關性膈肌功能障礙)[5]。

1.1 呼吸機相關性膈肌功能障礙 以往研究表明機械通氣>12h患者吸氣時產生的跨膈壓較正常人明顯下降，在控制模式下機械通氣18h就可以導致膈肌廢用性萎縮,膈肌萎縮則容易導致患者咳嗽無力、脫機困難，機械通氣時間延長。引起ICU重癥患者VIDD的機制主要包括以下兩個：(1)線粒體合成功能障礙；(2)鈣離子利用障礙。線粒體功能障礙時無法為肌肉提供充足的能量(ATP)供給，進而導致膈肌收縮力減弱；同時因為ATP生成不足，線粒體膜上的活性氧化物增多破壞線粒體DNA，形成惡性循環。最終使膈肌收縮功能受到影響。Ca2+是體細胞內信號傳導的重要第二信使，在激動肌細胞的電活動中發揮重要作用。研究顯示[6]機械通氣可導致肌質網攝取鈣離子的能力受損，同時也引起肌肉細胞上鈣離子釋放通道蘭尼堿受體(RYR)發生重塑,從而影響肌肉細胞在收縮過程中鈣離子的攝取和釋放，使得細胞內鈣離子利用障礙，最終會引起膈肌單位面積收縮力明顯下降。機械通氣過程中膈肌萎縮在以往的很多研究中被證實真實存在,這一點在動物實驗及患者研究中都得到證實。機械通氣時，缺氧、代謝底物堆積、線粒體功能障礙產生過量活性氧(ROS)，膈肌細胞中過量的ROS可激活鈣蛋白酶和半胱天冬酶，導致膈肌骨架蛋白大量降解、肌原纖維分解斷裂、肌纖維內結構萎縮。溶酶體酶則可能介導了膈肌的自體吞噬作用，引起膈肌蛋白水解，膈肌萎縮，具體作用機制有待進一步研究[7]。

1.2 感染相關性膈肌功能障礙 Supinski等[8]研究顯示，在ICU機械通氣患者中，感染患者平均跨膈壓(pditw)為5.5cmH2O，而未受感染的患者平均pditw為13cmH2O，兩組患者pditw比較具有顯著差異(P均<0.001)，提示感染患者膈肌功能更容易受損。在另一份報告中，Demoule等[5]在一項關于機械通氣患者的研究中發現了類似的關系，即受感染患者的膈肌收縮強度大約是未受感染患者的一半。還有研究顯示急性感染能在24h內可以使膈肌收縮力下降80%[9]。感染導致膈肌功能障礙其主要機制考慮為：機體受到感染時可引起膈肌內多種促炎基因的上調，包括多種促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6等[10]，有證據表明這些細胞因子參與了膿毒癥所致的膈肌功能障礙。炎癥因子的大量表達可能使膈肌細胞內線粒體功能障礙及鈣離子利用障礙，從而導致了膈肌收縮功能下降。研究表明膿毒癥患者比其他休克患者導致的膈肌功能障礙更嚴重，是ICU患者膈肌功能障礙的主要獨立危險因素之一。

2 膈肌功能障礙評估方法

2.1 傳統評估方法 以往的研究主要是通過觀察患者呼吸形態的改變、監測呼吸力學指標、膈肌肌電圖及膈肌電信號技術評估膈肌功能,以及膈肌X線、CT等。呼吸形態的改變是臨床判斷膈肌功能狀態的一種較為直觀的方法。膈肌功能障礙患者常有呼吸改變，如呼吸頻率加快、肋間肌肉運動增加、運動自相矛盾等。但是，它的判斷是主觀的，不能作為客觀的評價指標。常用的呼吸力學指標為最大吸氣壓(PiMax)和跨膈壓?？珉鯄涸谝欢ǔ潭壬峡梢苑从郴颊咧袠序寗幽芰Γ诒O測過程中需要留置胃內壓及食管壓的導管，操作比較煩瑣，臨床不宜常規開展。肌內電極監測法通過在肌肉中插入電極針或金屬傳感器來評價膈肌功能，從而準確地監測局部膈肌的電活動。它被認為是評價膈肌功能的“金標準”，但是在電極置入過程中容易導致出血及軟組織損傷，甚至并發氣胸，而且電極針準確置入比較困難[9]，影響了其應用。X線及CT評估更是需要轉運患者至放射相關科室，及其不便于臨床反復觀察，同時也存在被射線暴露的危險。上述方法在危重患者膈肌功能監測評價的應用當中均存在有不同的缺陷，不適宜床旁實時動態的監測觀察。

2.2 超聲評估 近年來隨著重癥超聲在ICU的推廣應用，有學者研究發現床旁超聲評價膈肌功能可無創、實時、準確地提供高質量的膈肌圖像，同時可重復性及準確性較好，比較適合危重患者臨床應用眾多研究顯示在ICU中床旁超聲檢查可以判斷多種正常和異常的膈肌運動狀況，床旁超聲檢查已經成為一種ICU評價重癥患者膈肌功能非常有價值的可行的方法。近年來，超聲對膈肌功能的評價已成為危重患者膈肌功能評價和應用的熱點。在此，本文也將其作為重點進行介紹。

2.2.1 膈肌活動度的超聲評估：臨床上常采用超聲的B型模式和M型模式兩種方式進行膈肌功能檢查。B模式用于實時檢測橫膈肌的厚度和回聲是否異常，M模式用于顯示橫膈肌的運動曲線，評價橫膈肌在一段時間內的運動方向、幅度和速度。膈肌活動度，即膈肌吸氣末和呼氣末之間的位移距離。測量時選用3.5～5MHz的探頭，患者采用半臥位(床頭搖高30°～45°)。探頭置于肋緣與鎖骨中線或腋前線的交點，以肝臟或脾臟作為聲窗檢測膈肌。超聲波束指向隔膜頂部，角度不能<70°[5，11]。在B模式下，D線垂直于后膈肌。探測好最佳位置后，選擇M超模式，測量膈肌隨呼吸的活動度。以往的研究表明，健康成人在平靜呼吸和深呼吸時膈肌活動度的正常值分別是(1.8±0.3)cm、(7.0±0.6)cm；女性(1.6±0.3)cm、(5.7±1.0)cm。男性膈肌的活動度略高于女性，這可能與不同性別的體型不同有關[4]。雙側膈肌活動度的差異一般<50%，但有研究表明雙側膈肌活動度的差異>2倍以上才算異常。膈肌活動度的測量無須專業培訓，簡單培訓即可，且所測得的數據可重復性好[11]。

2.2.2 膈肌厚度和膈肌厚度變化率的超聲評估：所謂膈肌厚度，就是指膈肌在胸廓對合帶處胸膜和腹膜之間的距離。采用3.5～5MHz或者13MHz的超聲探頭均可獲得清晰圖像，可以用二維B型超聲測量，也可以通過M型超聲測量。測量時探頭置于腋前和腋中線第8或9肋間隙，調整探頭，使超聲束垂直于膈肌。二維超聲圖像顯示膈肌的組織結構為膈肌的胸膜層和腹壁層，其兩側有較高的回聲，中部低回聲則為膈肌肌肉層。

在吸氣過程中，膈肌收縮的同時厚度增加，并分別在平靜呼氣末與最大用力吸氣末測量膈肌厚度，據此可以算出膈肌增厚率[膈肌增厚率=(吸氣末最大厚度-平靜呼氣末厚度)/平靜呼氣末厚度×100%]，一般肺容積從殘氣位增加到肺總量時，平均膈肌厚度變化率增加可達54%，其波動幅度在42%～78%之間。膈肌厚度變化率能反映膈肌的收縮性，是預測機械通氣患者撤機成功率的良好指標。Ferrari等[11]研究顯示，膈肌增厚率>36%作為自主呼吸試驗成功的敏感度為82%，特異度為88%。Dinino等研究顯示，膈肌增厚率>30%預測撤機成功的敏感度和特異度分別為88%和71%[10]。Dinino等認為30%～36%的膈肌厚度變化率能較準確地預測撤機結局，但目前膈肌厚度變化率的具體界值也未達成統一意見。另外，也有研究顯示可以通過超聲連續觀察膈肌厚度的變化來指導機械通氣支持的水平以預防膈肌萎縮。

2.2.3 膈肌收縮速度的超聲評估：膈肌收縮速度(膈肌收縮速度=膈肌移動度/吸氣時間)是評估膈肌功能指標另一重要指標。在健康成年人群中，平靜呼吸時膈肌收縮速度大約為(1.3±0.4)cm/s，且與性別無關，而經鼻用力吸氣時這一速度可達10cm/s。膈肌的收縮速度和膈肌的肌力之間具有相關性，快速用力吸氣動作有助于準確評價膈肌收縮力的強弱，也可準確預測氣管插管患者脫機的成功率。Huang等研究顯示[12]，在老年患者中，右側膈肌移動度>1.1cm，收縮速度>2.1cm/s，可以很好地預測脫機成功。

2.2.4 超聲評估膈肌功能的局限性：床旁超聲評估膈肌功能雖然具有無創、實時動態、可重復、無射線、無須搬運重癥患者的諸多優點，但其同樣也有自身局限性。首先超聲檢查者需要有一定的專業知識，操作醫師經驗不同也可能影響測量的準確性[11]。另外，在超聲測量過程中也會受到許多其他因素的影響，其中最顯著的缺陷之一就是聲窗差，特別是在ICU患者中，其發生率可達2%～10%[5,10]。與右側膈肌相比，左側膈肌可能因為腸腔脹氣和肺葉下降而不能獲得清晰的膈肌圖像。

不同體位、不同測量方法的膈肌超聲檢查也可能導致測量結果的偏差。平臥位時膈肌的活動度要小于坐位測量所得數值。研究顯示超聲直接法測量膈肌活動度和間接法測量肝臟、脾臟隨呼吸活動所得膈肌活動度差值可以達到0.4mm[11]。雖然已經有通過超聲評估膈肌功能來預測機械通氣患者撤機成功率，但目前研究的數據仍較少，還缺乏大樣本隨機對照研究，膈肌功能障礙評估的標準和方法尚無法統一。鑒于超聲膈肌評估的局限性，在重癥患者膈肌功能評價過程當中，我們仍需尋找其他膈肌評估方法以保證不同條件下能夠準確實時地評估膈肌功能。于本身就不是很厚的膈肌，這樣大的差異可能會導致評估準確性受到一定的影響。

3 膈肌功能障礙的治療與預防

對于膈肌功能障礙的患者首先要明確發生的原因。如果是由于電解質紊亂、甲狀腺功能減退及各種神經系統疾病(腦卒中、顱腦損傷、重癥肌無力、格林—巴利綜合征等)所導致的肌無力發生，首先針對原發疾病進行相應治療，往往可以取得較好的效果。而由于VIDD或感染相關性因素導致的膈肌功能障礙，感染的迅速控制及盡早停用呼吸機是減少膈肌功能障礙發生的基本策略，但是并不能完全阻止或逆轉膈肌功能障礙的發生[12]。目前治療和預防的主要方法包括：積極預防、使用藥物以及物理康復治療等。

3.1 藥物防治 在研究VIDD和感染性膈肌功能障礙病理生理機制的基礎上，我們可以探討VIDD可能治療途徑，它們主要包括以下幾個方面：少氧化應激損傷，抑制肌肉蛋白水解通路的激活 ，促進肌肉蛋白合成及增加肌肉收縮力量等。在動物模型研究表明抗氧化劑乙酰半胱氨酸能夠降低機械通氣引起的氧化應激反應，可以起到預防膈肌收縮功能障礙發生的作用[11]。在早年的一項外科危重患者的研究表明，用含維生素E和C抗氧化劑的添加物治療組和沒有添加抗氧化劑治療組相比較，治療組患者機械通氣時間明顯縮短。然而盡管使用抗氧化劑有一定效果，但其不良作用和特異性仍需進一步研究明確。蛋白水解系統激活也是一個重要的治療靶點。Sferrazza等[13]在膿毒癥小鼠研究模型中研究證實β-羥基-β-甲基丁酸(HMB)可以顯著減弱了膿毒癥引起的膈肌無力。促進蛋白合成方面，Laufenberg等研究顯示金精三羧酸(Aurintricarboxylic acid，ATA)可以顯著增加骨骼肌蛋白質的合成，減少瘦體重的損失，是治療膿毒血癥患者膈肌功能障礙的一種潛在藥物。除上述靶點藥物治療外，研究表明[13]鈣增敏劑左西孟旦具有增加鈣敏感性，增加膈肌收縮力作用，是一種改善呼吸衰竭及心力衰竭患者呼吸功能的新方法。

3.2 物理康復治療 在ICU獲得性虛弱(ICU-AW)預防治療方法中，早期康復治療可以通過鍛煉能夠增加肌肉力量，減少肌肉萎縮，同時還能減少氧化應激和全身炎癥反應，從而起到預防及治療ICU-AW的作用，這也給予了膈肌功能障礙治療一種啟示。體內膈肌起搏器(IDP)和體外膈肌起搏器(EDP)這兩種有針對性的膈肌電刺激治療，可以通過電磁刺激膈肌，引起膈肌收縮，從而實現對膈肌功能的保護和恢復。另外，Yang M等研究顯示通過膈神經刺激治療可以保留了18h機械通氣后大鼠膈肌的收縮功能[14]。對于膈神經起搏治療也有研究顯示對全身性神經肌肉疾病引起的膈肌功能障礙并無明顯益處，甚至可能會導致肌萎縮側索硬化患者病死率增加?？傊ㄟ^各種物理康復治療來維持膈肌收縮活動可能是治療和預防膈肌功能障礙的一種潛在可行方法，但仍需進一步研究以證明膈神經刺激的安全性和可行性。

綜上所述，重癥患者膈肌功能障礙有很高的發生率，病因多樣，除外一些原發性疾病外，機械通氣和感染是導致重癥患者膈肌功能障礙主要兩大因素。床旁超聲有望成為重癥患者膈肌功能比較適宜的評估方法。治療上包括積極預防、使用藥物以及物理康復治療等方式，但其療效及安全性目前仍需要更進一步研究明確。