老年糖尿病腎病發病機制、診斷及治療的研究進展

劉 曼

天津市河西區康復醫院內科 300000

糖尿病雖然是臨床上最為常見的慢性病，但是目前臨床上尚無徹底有效的根治方法，只能通過長期服用藥物來對患者的血糖水平進行有效控制。如果患者血糖水平長期處于較高水平容易引發一系列嚴重并發癥，嚴重威脅患者的身體健康和生命安全。因此，對于老年糖尿病腎病發病機制、診斷及治療研究具有重要意義。

1 糖尿病腎病發病機制

目前學術界關于糖尿病腎病發病機制尚未形成統一明確認識，主要認為其是由多種因素共同作用所致。糖尿病腎病發病機制主要包括五個方面。一是表觀遺傳學，該理論是指對基因核苷酸序列不進行改變的情況下來對基因表達的可遺傳的變化開展研究，表觀遺傳學研究認為微RNA和DNA甲基化在糖尿病以及糖尿病腎病的發病過程中發揮作用[1]。二是糖代謝紊亂，大量臨床研究表明多種通路以及因子的異常與糖代謝異常以及糖尿病腎病發病之間具有密切關系。高血糖環境能夠有效激活蛋白激酶C通路，該通路激活后會促使生長因子以及細胞因子大量生成，在很大程度上損失了內皮細胞的功能，對腎小球的濾過屏障產生不利影響[2]。除此之外，多元醇通路和一氧化碳以及內皮型一氧化氮合酶等也會引發糖代謝紊亂，進而導致糖尿病腎病的產生。三是腎臟血流動力學改變，大量的免疫球蛋白以及纖維蛋白原在高血糖環境下容易在腎小球血管內膜發生沉積，導致患者腎臟出、入球小動脈血管壁產生玻璃樣改變，降低了血管彈性，促使腎小球血流動力學特征產生變化[3]。通常來說，早期糖尿病主要會對腎臟入球小動脈及鄰近的血管產生影響，隨著病情的進一步發展，會逐漸導致高阻、低流速、低灌注血流動力學特征的改變。四是胰島素抵抗，內皮細胞合成一氧化氮的量會隨著胰島素抵抗程度的增加而逐漸降低，影響一氧化氮的生物利用度，促使腎小球血管的收縮—舒張機制改變，使腎小球處于高濾過狀態[4]。除此之外，胰島素抵抗還能夠對有效降低纖溶酶原激活物抑制劑的含量，對基質金屬蛋白酶的激活起到抑制作用，降低腎細胞外基質的降解，導致糖尿病腎病的產生。五是炎癥反應，患者糖代謝紊亂和腎臟血流動力學特征的變化在加重腎臟組織損傷的同時，也會對炎性介質以及炎性因子的產生起到有效的促進作用，導致腎間質發生纖維化、腎小球發生硬化、腎小管發生萎縮，增加了糖尿病腎病產生的風險[5]。

2 糖尿病腎病的診斷研究

2.1 糖尿病腎病的分期 目前國際上微量白蛋白尿的界定標準為尿白蛋白排出率為20～200μg/min或者30～300mg/24h。基于尿白蛋白排出率以及結構學特征的差異，可以將糖尿病腎病分為5期，Ⅰ期為尿白蛋白排出率<20μg/min或者30mg/24h，主要特征為腎體積增大，腎小球毛細血管灌注壓及內壓增高以及腎小球濾過率增高等，患者經過適當治療便可以恢復正常。Ⅱ期為尿白蛋白排出率<20μg/min或者30mg/24h，主要表現為腎小球系膜基質增加以及基底膜增厚等，同時患者腎小球結構發生變化，在運動或者應激后患者排泄增加，在祛除誘因后經過適當治療患者可以恢復。Ⅲ期為尿白蛋白排出率20～200μg/min或者30～300mg/24h，屬于糖尿病腎病早期，患者血壓較正常值偏高，該階段通過降低患者血壓可以有效降低尿微量白蛋白的排出。Ⅳ期為尿白蛋白排出率>200μg/min或者300mg/24h，屬于糖尿病腎病臨床期，患者癥狀表現為高血壓、水腫以及低白蛋白血癥，部分患者開始出現氮質潴留和糖尿病眼底病變，患者的腎小球基底膜和系膜基質進一步增加，腎小球荒廢。Ⅴ期屬于腎病終末期，由于腎小球荒廢導致尿蛋白排泄降低，患者腎小球濾過率<10ml/min，尿素氮以及血肌酐水平升高，高血壓、水腫以及低白蛋白血癥加重，部分患者開始出現尿毒癥，該階段更多的腎小球出現荒廢，患者腎臟濾過功能嚴重下降，導致腎衰竭發生[6]。基于以上分析，僅僅通過對糖尿病患者檢測其尿常規來分析其腎臟的改變還存在明顯不足，需要對尿白蛋白排出率進行定期測量，才能對糖尿病腎病進行更好的診斷[7]。同時應該注意對于部分老年2型糖尿病患者來說，多種因素均有可能導致尿微量白蛋白的出現，比如高血壓以及炎癥反應性疾病等，因此尿微量白蛋白不是糖尿病腎病的特有臨床特征。相關研究表明約有20%的老年人存在尿微量白蛋白，并且與高血壓具有密切關系。

2.2 早期診斷標志物 糖尿病腎病患者如果不及時采取積極有效的治療措施，容易導致病情發生惡化，最終發展為終末期腎病。目前臨床用于腎功能評價的指標有很多，比如β2-MG和CysC等。其中β2-MG屬于分子量較小的血清蛋白，具有相對穩定的血清濃度，容易通過腎小球濾膜。相關研究顯示血清中的β2-MG在腎小球濾過功能下降的情況下會升高[8]。但是引起β2-MG含量發生變化的因素有很多，比如各種免疫性疾病(器官移植排斥反應、惡性腫瘤以及系統性紅斑狼瘡等)，因此在采用β2-MG分析腎功能時，應該首先排除其他因素的影響。可以將β2-MG作為糖尿病腎病早期診斷的敏感指標[9]。CysC屬于分子量非常小的非糖化堿性蛋白質，它在被近曲小管重吸收后會完全分解，不再重返血液，所以對腎小球濾過功能分析具有較高的敏感度。應用CysC評估腎臟功能的優勢主要包括四個方面：一是完全可以取代全血檢測；二是可以有效反映體表面積和肌酐清除率；三是不用對患者的尿液進行24h收集；四是有效避免放射性檢測[10]。相關研究表明CysC在不同年齡段具有較好的穩定性，不同個體之間的差異較小，因此可以針對不同的年齡段設置參考值。CysC是目前糖尿病腎病較為有效，且簡單方便的檢測方式。

2.3 彩色多普勒血流顯像以及腎動脈顯像 對于早期糖尿病腎病患者來說，腎臟的體積在尿微量白蛋白出現之前便已經發生改變，并且其腎臟的彩色血流豐富程度會隨著尿蛋白的增加而降低。采用彩色多普勒血流顯像技術能夠對患者的腎臟的血流及血流動力學特征進行有效監測，進而用來輔助對糖尿病腎病的早期診斷[11]。腎動態顯像技術可以對腎小球濾過率有效反映，同時還可以反映雙腎實質攝取、血流灌注及排泄影像。因此可以基于腎動態顯像得到的腎臟攝取高峰時間推后、半排時間延長等特征輔助開展早期糖尿病腎病診斷。

2.4 腎臟穿刺活檢 糖尿病腎病的病例特點主要體現在腎小球基膜增厚，系膜基質增多，出入球小動脈發生透明樣改變、形成K-W結節和微血管瘤。腎臟穿刺活檢可以對各種病理特征進行有效分析，因此是臨床確定糖尿病腎病患者腎臟病變程度的金標準[12]。但是相對來說，該技術對于利用其他技術能夠明確診斷的糖尿病腎病患者幫助不大，而對于臨床難以有效確診的糖尿病腎病患者具有重要意義，比如存在糖尿病史，同時具有微量白蛋白尿，還存在腎功能損傷以及高血壓等指標，而臨床又難以有效確診，此時采用腎臟穿刺活檢技術可以對患者進行有效診斷。

3 糖尿病腎病的治療研究

3.1 一般性治療 一般性治療主要是指針對患者的糖尿病、高血壓以及血脂異常等進行針對性治療。嚴格控制糖尿病腎病患者的血糖水平是早期治療的基礎，可以有效延緩糖尿病腎病的發生。目前臨床常用的降糖藥物主要包括雙胍類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶(DPP)-4抑制藥、胰高血糖素樣肽(GLP)-1類似物及胰島素等。大量臨床研究表明，雙胍類藥物、DPP-4抑制藥物、GLP-1類似物及噻唑烷藥物既可以有效控制患者的血糖水平，還可以降低尿蛋白水平，對腎臟起到有效保護作用，延緩糖尿病腎病的發展。2015年美國糖尿病協會制定的糖尿病醫學診療標準中關于老年糖尿病患者的治療建議將糖化血紅蛋白控制在7.5%之內。對糖化血紅蛋白水平的控制可以有效延緩糖尿病腎病的進程，但是對于可能發生低血糖的患者，應該適當放寬治療標準[13]。同時對于老年糖尿病患者采用強化血糖治療措施，比如聯合用藥、注射胰島素以及頻繁采血對血糖水平進行檢測等，會在很大程度上降低患者的生活質量。相關研究表明在相同強化血糖治療的情況下，>75歲老年人群發生低血糖的概率是正常人群的2倍。因此應該將提高生活質量作為老年糖尿病患者治療的主要目標。腎功能的減退通常情況下伴隨血壓的升高，而血壓升高又會反過來加重對腎臟的損傷，因此將患者血壓水平控制在合理范圍內有助于糖尿病腎病患者的治療和預后。相關研究表明對于糖尿病腎病患者應該將血壓控制在134/82mmHg(1mmHg=0.133kPa)以下[14]。目前臨床主要應用血管緊張素轉化酶抑制劑對糖尿病腎病的血壓進行針對性治療，具有較好的治療效果。此外，脂代謝紊亂也會加重腎小管及腎小球的間質纖維化。臨床主要采用貝特類藥物以及其他他汀類藥物進行治療。

3.2 特異性治療 特異性治療主要包括內皮素受體拮抗劑、抗凝及改善微循環藥物、抗DGIV反應藥物以及抗纖維化藥物[15]。內皮素受體拮抗劑具有收縮血管作用，可以通過降低患者的尿蛋白對腎臟起到有效的保護作用。但是在治療過程中可能會引發液體潴留等不良事件。抗凝及改善微循環藥物可以有效延緩糖尿病腎病的進程，同時對于具有其他合并癥的老年糖尿病腎病患者也具有改善微循環的作用。抗DGIV 反應藥物可以有效降低尿蛋白水平，對腎臟起到保護作用，目前應用維生素D來延緩糖尿病腎病進程已經成為臨床治療的新方向。抗纖維化藥物可以防止和逆轉組織纖維化，延緩糖尿病腎病進展。

綜上所述，多種因素，如個體代謝紊亂、腎臟血流動力學異常以及遺傳因素等均有可能導致老年糖尿病腎病發生。目前老年糖尿病腎病雖然不能完全治愈，但是通過采取積極有效的治療措施，可以有效延緩老年糖尿病腎病的進程，在治療過程中應該考慮患者的年齡、身體狀況等，制定針對性、個性化治療方案。