非治療性臨床試驗的倫理考量*——基于2020版GCP的探討

楊 竟 陳勇川

非治療性臨床試驗(non-therapeutic clinical trial)，在2020年4月發布的新版《藥物臨床試驗質量管理規范》(Good Clinical Practice,GCP)(以下簡稱“2020版GCP”)中作為臨床試驗的重要概念出現。2020版GCP兩處出現“非治療性臨床試驗”的表述，這與2016年人用藥品注冊技術要求國際協調會(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)-GCP保持完全一致。第一處是第十二條(五)，提出非治療性臨床試驗中，若受試者的知情同意是由其監護人替代實施，倫理委員會應當特別關注試驗方案中是否充分考慮了相應的倫理學問題以及法律法規。這一點對應ICH-GCP 3.1.6，對倫理委員會審查提出了要求。第二處是第二十三條(十二)，規定了當受試者參加非治療性臨床試驗時，應由受試者本人簽署知情同意書，同時明確了受試者本人不能簽署時，由監護人代為簽署知情同意書，但需具備一定前提條件。這一點對應ICH-GCP 4.8.14，對研究人員實施知情同意提出了要求。以上兩處均是對非治療性臨床試驗中知情同意的要求。知情同意是醫學研究倫理最主要的規范之一，需要倫理委員會的審查與監管。除了知情同意，其他審查要素如研究風險受益、受試者招募等都應列入倫理委員會的考量范圍。對倫理委員會來說，有必要明確審查非治療性臨床試驗與治療性臨床試驗對以上各審查要素的區別，這對于審查委員準確把握倫理審查和監管的總體原則、方向具有重要的指引作用。

1 非治療性臨床試驗的概念及范疇

“非治療性臨床試驗”在國內相關文獻及臨床研究相關活動、文獻中都較少提及，2020版GCP一公布便引起廣泛討論。“非治療性臨床試驗”的概念并未出現在GCP的名詞解釋條目中，而是在后面的章節中以“括號”的形式進行了注解。注解能否算是概念？為厘清“非治療性臨床試驗”的內涵及范疇，筆者查閱了相關文獻。最早出現“非治療性臨床試驗”的是1964年《赫爾辛基宣言》，它用了專門的和獨立的章節來闡述非治療性臨床試驗的特點、試驗對象、倫理原則。并且，在后續的版本中都有持續的修訂，但都沒有原則性的變化，一直到1996年修訂版都是作為一個獨立的章節。其提到非治療性臨床試驗的特點是“purely scientific application of medical research”,“ The subjects should be volunteers，either healthy persons or patients for whom the experimental design is not related to the patient's illness ”。這明確了非治療性臨床試驗的兩個內涵：一是從試驗目的來看，不是為受試者提供治療，而是醫學研究的純科學應用；二是從研究對象來看，是健康人或試驗設計與其疾病治療無關的患者。在《赫爾辛基宣言》中，與非治療性臨床試驗相對應的概念是“medical research combined with professional care”,所以試驗中但凡有任何醫療干預和處理措施，都不屬于非治療性臨床試驗的范疇。這和兒童腫瘤學組(Children's Oncology Group)官網對于非治療性腫瘤臨床試驗的描述是一致的：非治療性試驗不為患者提供治療，而是研究有助于增進對癌癥及其影響的理解的重要因素，如一些非治療性研究收集組織標本以檢查癌癥的細胞結構；其他研究跟蹤流行病學信息，如化療對健康的長期影響[1]。因此筆者認為，若是從廣義的生物醫學研究來看，非治療性臨床試驗的范疇包括了Ⅰ期臨床試驗、生物等效性試驗、觀察性真實世界的研究[1]、利用受試者生物樣本的研究等。

我國2020版GCP在關于非治療性臨床試驗的表述上和ICH-GCP一樣，都是以“括號”的形式進行了注解，“即對受試者沒有預期的直接臨床獲益的試驗”，這和《赫爾辛基宣言》中的表述是一脈相承的，因為“沒有預期的直接臨床獲益”，就是上述“不為受試者提供治療”的結果。不同的是，前者是從研究目的、研究對象界定了非治療性臨床試驗的范疇，而2020版GCP是從研究預期結果的角度提出的，實質上二者所指范疇是一致的。

鑒于我國GCP是針對以注冊為目的的藥物臨床試驗，本文將非治療性臨床試驗的范疇可縮小至Ⅰ期臨床試驗和生物等效性試驗。

2 實施非治療性臨床試驗的特殊倫理考量

不同于治療性臨床試驗，非治療性臨床試驗因為對受試者沒有預期的直接獲益，對倫理委員會來說需要考量的倫理問題也不盡相同。以下將從風險受益比、受試者招募、知情同意、無知情同意能力受試人群四個方面來探討非治療性臨床試驗區別于治療性臨床試驗的倫理問題。

2.1 風險受益比

倫理審查的核心在于衡量受試者的風險和受益是否合理，因此，風險受益比在臨床試驗中一直作為先決條件被單獨提出來討論的。受益包括直接受益(即醫療受益)和間接受益(即社會受益)，風險包括身體傷害風險、心理風險、經濟風險等[2-4]，這已是在各指南文獻中被反復提及的。對于倫理審查來說，通常就是評估臨床試驗客觀上存在的風險和受益，各自程度及對受試者的影響，二者相較是否能得到辯護；風險是否已最小化、受益是否已最大化。對于非治療性臨床試驗的風險受益評估同樣也應進行這些考量，這在2016年最新國際醫學科學組織委員會《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》(以下簡稱《倫理準則》)中的準則4中已有闡述：對于那些參與者不能從中獲得潛在受益的研究性干預或程序，風險必須降到最低限度，并且與所獲得知識的社會、科學價值相比是恰當的(社會從可普遍化的知識中獲得預期受益)[5]。以Ⅰ期藥物臨床試驗為例進行分析：Ⅰ期是藥物臨床研究的起始階段，風險大于生物等效性試驗。其受試者的風險受益評估可從以下方面進行。

2.1.1 受益分析

Ⅰ期試驗的藥物是首次應用于人體，尚未有充分的臨床依據證實有效性和安全性，且其試驗目的也并非提供治療[2]，故不認為受試者有預期的直接醫療獲益。但從社會獲益而言，Ⅰ期試驗是新藥研發的必要環節，研發的藥物可能幫助人類改進現有的預防或治療措施，或者提供更多的預防、治療措施的選擇以滿足社會不同需求，對促進我國醫藥行業發展也具有重大意義。可以認為，一個依據充分、設計科學的Ⅰ期藥物臨床試驗是必要且非常重要的。受試者參加Ⅰ期藥物臨床試驗，是有價值且值得鼓勵的。

2.1.2 風險評估

在沒有直接預期受益的情況下，倫理委員會尤其有必要對試驗風險進行明確、細致的分析。Ⅰ期藥物試驗的風險分析如下：(1)藥物本身的不良反應。Ⅰ期是初步的人體安全性評價，為確定給藥方案提供依據，在人體幾乎沒有毒性數據，因而其副作用的不確定性相對Ⅱ期、Ⅲ期試驗更大，同時受試者還要承受耐受性試驗中高劑量藥物引起的不良反應[6]。倫理委員會要特別注意初始劑量、最高劑量和爬坡劑量的確定，必須充分考慮前期動物實驗結果，不能盲目擴大劑量，還要根據試驗藥物的藥理特性和作用機制[3]，最大限度地考慮副作用的發生概率、輕重程度、持續時間是否在高風險范圍，如導致機體重要臟器功能嚴重紊亂的藥物可能被認為是高風險的[7]。(2)相關檢查的風險。Ⅰ期受試者在用藥之后常要接受連續多次的血樣采集，有的采集是在非常密集的頻率下連續采集20多次。倫理委員會要考慮檢查的項目、次數等是否必要，其損傷程度尤其是侵入性檢查的風險是否可接受。(3)其他風險。如經濟方面可能產生誤工費、交通費等，因參加研究導致的心理壓力等，都要根據試驗的不同時間、干預措施等進行具體分析。

2.1.3 風險受益比的評估

筆者認為，要衡量風險受益比，可用受試者參與臨床試驗的獲益總和減去風險總和，剩下的凈受益就代表了受試者的最佳利益。獲益越大，風險越小，那么受試者的凈受益就越大，這是個動態的評估。Ⅰ期藥物臨床試驗既然無直接醫療獲益，倫理委員會就應以受試者的風險考慮為原則，評估受試者風險是否在可接受范圍。什么程度的風險在可接受范圍？在論證非治療性臨床試驗的道德合理性時，McCormick[8]提出：在考慮風險水平、不適、不便等因素的前提下，只要風險不過分，對他人的貢獻義務就不是來自慈善，而是來自正義。也就是說，風險只要“不過分”，就是倫理可接受的。那么倫理委員會如何把握這個“不過分”的尺度？對于Ⅰ期藥物試驗來說，要根據藥物預期的臨床和社會價值來判斷。若藥物預期的臨床價值和社會價值十分重要，具有壓倒性優勢，如屬于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病或公共衛生方面等急需的藥品，倫理認為風險稍大于最低風險是合理的，這個“不過分”的尺度應以不給受試者帶來嚴重的、不可逆的傷害為底線；若市面上已有有效治療或非急需藥品，則試驗風險應控制在最小風險。

2.1.4 風險最小化、受益最大化的措施

臨床試驗中的風險有的是客觀因素導致，有的可以主觀避免。當風險不可避免時，倫理委員會需要考量的，還有研究者是否已經采取措施將風險控制到最小以避免受試者承擔不必要的傷害，這也是倫理委員會的重要關注點之一；同時考量是否有措施使受益最大化。筆者認為，風險最小化的措施就是建立一個內部的倫理風險評估體系，它可以包含但不限于以下幾個方面：(1)制定科學的實施方案，如提供充分的臨床前安全資料作為試驗依據，納排標準中排除高風險群體，退出和終止標準恰當，試驗每個步驟尤其是侵入性檢查必要且科學，安全監測指標嚴密，有風險防范措施及處理預案等；(2)研究團隊具備試驗要求的專業知識、資質、經驗、時間，具有高度的責任心，研究場所和設施滿足試驗需求，尤其是具備發生緊急情況時的應急處理條件；(3)有確切充分的外部安全保障措施，如設立獨立的數據安全監察委員會，培訓研究者應對緊急事件的能力，做好嚴重不良事件的收集、管理與分析，必要時為受試者提供心理支持等。除了風險最小化，還要考慮受益最大化的措施，如提供健康咨詢、反饋檢查結果、傳授健康知識等，幫助受試者更了解自己健康狀況。

生物等效性試驗為仿制藥的研究，對受試者雖無直接受益，但因所考察藥物已積累了大量有效性和安全性臨床數據[9]，其風險相對Ⅰ期臨床研究要小。但倫理委員會也同樣要考慮風險是否可接受，有無風險最小化、受益最大化的措施等。

2.2 受試者招募

選擇受試者要考慮公正原則、保密原則，這些原則體現在試驗對象的選擇、招募方式中，都是倫理審查關注的問題。Ⅰ期藥物臨床試驗和生物等效性試驗與其他藥物試驗相比，招募對象、招募途徑和招募內容等應有區別。

2.2.1 招募對象

Ⅰ期藥物臨床試驗和生物等效性試驗招募的對象多為健康成人志愿者，但對于毒副作用較大或藥效反應在患者與健康人之間差距較大的藥物如細胞毒抗癌藥、降壓藥等，一般會選擇患者作為受試者。Ⅰ期藥物臨床試驗樣本量較小，又要具有代表性，招募時就要求在性別、年齡、體重等方面分布均衡，對性別有要求的藥物如婦科疾病、前列腺疾病另當別論。特殊的是，倫理的公平原則要求受試者招募不分群體與等級，但對于Ⅰ期和生物等效性試驗這類無直接受益而補貼相對較多的臨床研究而言，事實上受試者大多集中在經濟地位處于弱勢(如學生、低收入者)的人群。高收入者往往不愿參加對自己無醫療獲益的試驗，而報酬則成為低收入或無收入群體的直接參研動力，有受試者甚至為了獲取報酬而忽略自身傷害，成為“職業受試者”[10]。對于這種無法避免的情況，倫理委員會在審查時所能采取的保護措施，就是對招募過程最大程度地進行約束，如在納排標準中限制短時期內參加多個研究、嚴格篩選受試者避免其隱瞞不利信息(如吸煙史、用藥史)、充分知情使其完全認識研究風險與受益、給予適度報酬不形成過度利誘等。

2.2.2 招募途徑

不同于其他藥物臨床試驗在診療過程中直接招募或通過在醫院投放海報直接吸引患者，Ⅰ期和生物等效性臨床試驗最多的是公開招募，如投放張貼廣告、海報等傳統方式，或發布微信、微博等新媒體招募。為使受試者具有代表性，倫理審查時可要求張貼廣告的地點避免單一化，如只在醫學院校或社區，應注意多地點、多群體的原則。新媒體方式雖然受試者來源廣、招募速度快，但人員流動性大、社會層次復雜，倫理委員會有責任提醒研究人員在篩選時注意受試者的社會文化背景、依從性，盡量選擇對研究有較好理解、配合度高的受試者，避免依從性差而影響試驗進程和結果。需要說明的是，盡管大多數試驗是通過公開招募的方式進行，但少數是通過研究人員私下聯系邀請，這種方式是倫理委員會不建議的，它可能會給受試者帶來強制、引誘等不正當影響。

2.2.3 招募內容

招募材料中除了必須具備的一般信息，如試驗目的、概況、簡化的納入標準、試驗單位、聯系人等信息以外，倫理審查Ⅰ期和生物等效性臨床試驗時還應注意：(1)不過分強調社會受益和研究意義，避免如“為國家發展、醫藥發展做出重大貢獻”，“為人類做貢獻”等夸大、拔高的措辭，使招募人群感到對研究負有義務而必須參加；(2)招募材料中避免經濟誘導，如以醒目的方式強調給予報酬、額外獎勵，如實描述試驗的經濟補償即可，如“申辦方將提供一定程度的補償”；(3)避免使用“名額有限”“即將截止”“立即聯系”“機不可失”等營銷型措辭，使招募人群產生爭奪心理。

2.2.4 受試者補償

倫理委員會要審查提供給受試者的報酬、補償和醫療服務。關于補償《倫理準則》中的準則13指出，“應當給予研究參與者因研究而直接產生的花費以合理的報銷，如交通費用，并為帶給他們的不便和時間上的付出以補償。補償絕不能太多，以致不當誘導潛在的參與者違反他們最佳判斷而同意參加試驗”。那么，什么程度的補償視為合理？Ⅰ期和生物等效性臨床試驗與其他藥物臨床試驗不同的是，除了同樣會產生誤工費、交通費之外，大多數需要入住研究病房、限制活動范圍和飲食、接受更加頻繁的標本采集，因此受試者得到的報酬或補償應更多。但過多也不合適，對于這類沒有預期直接受益的試驗，過多補償會產生經濟利誘，使受試者可能喪失對研究風險的判斷力。如何把握補償尺度，是否存在誘導對于倫理委員會和研究者來說一直是個復雜棘手的問題。筆者認為，可嘗試要求研究者建立可量化的補償標準：根據類別將補償分為誤工費、交通費、標本采集補償費、活動及飲食限制補償費等，按照每個類別的時間、次數等進行計算累加。如參照當時平均收入水平確定每天的誤工費，乘以天數，即為誤工費補償；制定每次采集標本補償標準，乘以次數，即為標本采集補償費。每個類別的補償費以此累加，即為補償或報酬的總和。

2.3 知情同意

知情同意一般包括兩個部分：一是知情同意文件，即需告知受試者的信息，信息要素已在國內外法規指南如《赫爾辛基宣言》《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》中有明確詳盡的要求；二是知情同意過程，包括研究人員告知、受試者理解、受試者自愿參加研究并簽署知情同意書三個環節。

為排除知情同意書中的誘導性、欺騙性、推脫性，倫理委員會在審查的時候除了對照指南要求核實信息是否完整之外，還應對以下條款仔細審查。

2.3.1 研究目的

Ⅰ期藥物臨床試驗的研究目的與其他藥物研究的區別在于：耐受性試驗一般是在動物實驗的基礎上，找出人體對藥物的耐受程度，是為了獲得藥物在人體內最基本的安全性信息；藥代動力學研究是初步探尋藥物在人體內吸收、分布、代謝和排泄的動態過程及其規律[11]。因此在知情同意書中，應簡單告知前期體外及動物實驗顯示的療效及安全性，并告知該藥物是首次進入人體的試驗，其目的是對新的藥物進行初步了解，是探索性而非治療性的試驗。在告知書中要注意用語的通俗性，一是對“藥代動力學”或“耐受性試驗”等專業術語或英語縮寫應有通俗的解釋說明，二是復雜專業的臨床前研究背景或藥品介紹要達到普通公眾可理解的水平。

2.3.2 受試者風險

知情同意書應實事求是地告知受試者可能存在的風險，不夸大、不遺漏，也不低估。Ⅰ期和生物等效性臨床試驗中向受試者告知的風險可分為兩類：(1)受試者本人可能承擔的風險和不便。按照藥物副作用及其發生概率、相關檢查或血液采集、其他風險和不便(如時間占用、活動飲食限制等)的順序全面告知。告知的副作用應和方案中對副作用的描述保持一致。(2)給他人帶來的風險。這在Ⅰ期和生物等效性臨床試驗中一般是指哺乳或妊娠給嬰兒或胎兒帶來的風險。哺乳相對簡單，明確告知受試者哺乳期不能母乳喂養即可。妊娠告知相對復雜，因其風險不同于其他不良反應的風險，具有潛在性和后果的嚴重性，一旦懷孕后處理不慎將可能給孕婦、胎兒帶來無法彌補的災難，同時也可能給申辦方、研究者等造成巨大的損失[12]。為保障受試者權益，同時也避免潛在危害帶來的不必要糾紛，哺乳和妊娠告知在Ⅰ期或生物等效性臨床試驗的知情同意書中是絕不可少的。為了起到強調作用，建議將其單獨列為一個條款，告知以下內容: (1)早期妊娠風險研究的情況，包括前期在動物中進行的妊娠風險研究，若未進行早期研究，也應告知可能會對胎兒產生尚不明確的風險；(2)育齡婦女在篩選期將接受妊娠檢查，妊娠婦女不允許參加試驗；(3)男女受試者都必須進行避孕，并采取被受試者、研究者和申辦方都能接受的避孕措施；(4)避孕時間到何時；(5)女性受試者或男性受試者伴侶在研究期間懷孕的處理方式，包括退出研究、根據情況自我決定是否中止妊娠、醫療隨訪等[13]。

2.3.3 研究受益

非治療性臨床試驗對受試者沒有直接預期受益，應在知情同意書中如實告知，不能將“免費用藥”“免費檢查”“免費咨詢”“得到醫生及時的關注”作為獲益。同時，也不能夸大社會受益以影響受試者的判斷，如“您將為社會做出巨大貢獻”，“為廣大患者帶來巨大福音”等。

2.3.4 費用與報酬

知情同意書中的費用條款應有關于臨床研究報酬的說明[5]。非治療性臨床試驗不同于治療性臨床試驗的是，它不應產生任何需受試者自行承擔的費用，知情同意書中只需告知受試者給予他們的報酬即可。但這種報酬又并非像Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗那樣只產生少量交通費或血液采集費，它的數額相對更大、組成更復雜。筆者認為，在符合當地的人情往來、風俗習慣及受試人群價值觀的前提下，這種報酬可以是經濟、物資、精神等一方面或多方面的疊加，起到激勵的作用。倫理委員會應要求知情同意書中明確補償項目，如誤工費、交通費、血液采集補償費、營養費及其各自金額，并明確支付方式。甚至物資方面有無贈禮也應告知。中途退出的受試者按照完成研究的比例也可獲得一定數額的報酬。對于知情同意書中常見的諸如“完成試驗后您會得到相應的報酬，申辦方將根據您參與該研究的實際情況確定具體金額”之類比較模糊的表述，倫理委員會應要求細化。

2.3.5 受試者補償/賠償

現階段臨床研究中，與受試者損害補償/賠償相關的措施一般有兩個：(1)知情同意書中告知“如果試驗過程中發生與本試驗相關的損害[6]，申辦方將根據相關國家法律法規，為您提供相應的治療和補償”，這個表述幾乎所有知情同意書目前都能書寫進去了。倫理委員會審查時要注意相關措辭是否恰當，如應明確補償/賠償的承擔者，有無暗示受試者放棄免費醫療或補償/賠償的權利，有無免除研究者、申辦方逃避過失責任的內容。(2)部分申辦方為降低受試者損害賠償的風險，會給研究購買保險。我國法規并未強制性要求購買保險，因此并不是所有申辦方都會購買臨床研究保險，在國內Ⅰ期臨床試驗中更是鮮有投保，據2013年一項關于Ⅰ期臨床試驗投保情況的調查顯示，受調查醫院的Ⅰ期臨床試驗整體投保率只有1.5% ，其中國內Ⅰ期臨床試驗全都沒有為受試者提供保險[14]。筆者認為，受試者對推動醫藥領域的發展作出了貢獻，若發生健康損害理應得到補償/賠償，因此，受試者在發生與研究相關的損害后如何保護受試者權益也是倫理委員會應該思考的。Ⅰ期臨床試驗的風險在整個臨床試驗階段是最高的，倫理委員會應綜合評估試驗的風險程度、申辦方有無能力承擔賠付責任，對潛在風險高、受試者易受到損害的Ⅰ期臨床試驗要求申辦方購買保險。若申辦方已為研究購買保險，倫理委員會應審查知情同意書中對于保險事項的描述是否與保險單內容相符合。

在獲取知情同意的過程中，因受試者大多是中青年健康人，理解力相對較好，其過程并不復雜。但為確保受試者安全性及試驗結果的準確性，需要注意的細節很多。除了與其他研究一樣履行清楚告知、充分理解、自主決定等原則之外，還應注意以下環節：(1)Ⅰ期與生物等效性臨床試驗大多是相對封閉的環境，研究人員應對受試者進行專門的安全教育，告知每個病床、衛生間旁安裝的緊急醫療呼叫設備，當發生緊急醫療情況時應立即呼救或者幫助同伴呼救[15]。(2)因Ⅰ期和生物等效性臨床試驗的特殊性，很多受試者不愿讓他人知曉自己的參與。研究人員應向受試者重點強調保密原則：一是研究對所有受試者參與試驗有保密義務，在不違反法律法規所準許的范圍內，在不侵犯受試者隱私的情況下，只有相關人員才能查閱受試者的個人信息和受試記錄；二是受試者之間相互也應遵守保密規定，試驗中大多是幾十名受試者一起到中心參與篩查、做知情同意，應彼此尊重隱私，相互保密。

2.4 無知情同意能力的受試者

2020版GCP第十二條和第二十三條指出，“當受試者參加非治療性臨床試驗時，應當由受試者本人在知情同意書上簽字同意和注明日期”，“若知情同意是由其監護人替代實施，倫理委員會應當特別關注試驗方案中是否充分考慮了相應的倫理學問題以及法律法規”。這里包含兩層含義：一是必須由受試者本人簽署知情同意書；二是只有在特定的條件下，知情同意才能由監護人替代實施。在哪種特定條件下可以由監護人替代實施知情同意呢？無知情同意能力，即受試者不具備或者不完全具備能夠維護自身權益的行為能力。如兒童、精神障礙者、智力障礙者，他們因智力不全、疾病原因不具有完全民事行為能力；如急性外傷、急性嚴重中毒、大出血、呼吸困難者，他們因突發疾病等原因身體處于痛苦或危險狀態，暫時無法給予知情同意[16]66。值得注意的是，倫理委員會在審查時一定要注意將這類“無知情同意能力的人”的范疇和“弱勢群體”的概念區分開來。弱勢群體的范疇更廣，它不僅包括了這些“沒有能力給予知情同意”的人群，還包括了易受到不正當影響或強迫的人群，如孕婦、貧民、醫學生、囚犯、下級雇員等，后者是具備知情同意的能力的，只是出于不具有足夠的權力、財力、人身自由受到限制等原因，在作決定的時候不能完全表達真實意愿。根據2020版GCP，后者是不能由監護人替代實施知情同意的。

2.4.1 納入無知情同意能力人群的理由

為了保證研究風險和受益在所有人群中的公平分配，在無知情同意能力的人群中實施非治療性臨床試驗需要充分的理由。這些理由在2020版GCP第二十三條(十二)中已有表述，倫理委員會在審查的時候要根據它來判斷能否由監護人替代知情同意。具體分析如下：(1)受試者的預期風險低。如何理解風險“低”？筆者認為，它指的是預期風險不大于最小風險，或者稍大于最小風險。關于最小風險，各種指南和文獻中已有諸多解釋，此處不再贅述。而何時可以稍大于最小風險，筆者認為倫理可接受的標準如前文所述，藥物對于同類患者的臨床價值和社會價值十分重要，這樣他們的參與才是必要的，這類人群才能從醫學研究中真正獲益。在所有非治療性臨床試驗中，只有上市后觀察性研究或真實世界研究滿足這一個條件。這不適用于Ⅰ期臨床試驗和生物等效性試驗，因其風險是遠超最小風險的。(2)受試者健康的負面影響已降至最低。也就是說，研究者已采取措施將受試者的風險最小化。這些措施在前文中已有闡述，但對于無知情同意能力人群，還應特別注意，如對兒童來說建議有兒童專科護士進行技術操作，對于精神障礙者建議在其熟悉的環境進行研究以避免情緒波動等。(3)原則上只能在患有臨床藥物適用的疾病或者狀況的患者中實施。無知情同意能力人群一般不適合參加Ⅰ期臨床試驗和生物等效性試驗，研究能從健康成人身上獲取Ⅰ期或者生物等效性研究數據的，就不能在無知情同意能力人群身上進行。除非有的藥物在成人的研究中只能得到非常少的有用信息，如早產兒呼吸窘迫綜合征的表面活性劑試驗，其早期的研發計劃只能在兒童這種特殊的人群中開展[16]141，才能采用兒童來作為受試者。

2.4.2 替代知情同意執行中存在的問題及注意事項

2020版GCP提到無知情同意能力的人群中實施非治療性臨床試驗，只要滿足條件，是可以由監護人替代知情同意的。在執行過程中，往往存在幾個問題：(1)權益意識的不足導致知情同意流于形式。很多研究人員和監護人自己本身對知情同意認識不夠，將它看作是一項為獲取受試者簽名的既定流程，而非受試者權益保護的途徑[17]。研究人員或宣讀一遍知情同意書，或簡單向監護人交待幾句，或直接拿給監護人簽字。而監護人拿到知情同意書后，出于自身醫學知識缺乏、相信醫生權威等原因，往往很少提問和仔細閱讀而直接簽名。(2)受試者知情同意能力的不確定性導致監護人信息理解偏差。雖然這類人被歸為“無知情同意能力的人群”，但實際情況是，他們可能也存在能夠表達知情同意的時候，如兒童的理解能力隨著年齡的增長而發生變化，精神障礙者有精神較為穩定的狀態，急性外傷、大出血患者可能痛苦之時也能清醒傳達意志。受試者年齡、狀態不同可能導致的風險與負擔的認知不同，如監護人認為靜脈抽血是風險很小的操作，但對精神障礙者來說可能是長時間的夢魘，對兒童來說可能是不能接受的疼痛進而傷害到情感發育。因此，要求研究人員在知情同意的過程中，除了監護人替代知情同意之外，還要根據受試者的年齡與疾病狀態，判斷是否同時征得受試者本人的同意。(3)監護人動機的不確定性導致決策的偏差。監護人雖然是具有理解分析能力的完全民事行為能力人，但因缺乏專業醫療素養，常會抱著治療的心態看待非治療性臨床研究，希望從此類研究中獲益，或者為了獲得免費檢查、試驗補償而作出與受試者意志相悖的決定。有的監護機構(如福利院、精神病院)在行使代理同意權利時為了機構的利益而犧牲受試者利益，迫使其參加試驗。這些問題，不僅是倫理審查的重點難點，對研究人員執行知情同意也提出了挑戰。

那么，倫理委員會在審查知情同意替代這個環節時有何注意事項？筆者認為，除了上述提到的監護人滿足替代條件之外，還有以下兩點：一是理性看待受試者的自主權。對于涉及弱勢群體的研究,倫理委員會在審查知情同意書時，常會出于善意提醒“需要增加法定代理人簽名”，這是符合倫理規則同時也能達到保護研究人員的目的的。但同時倫理委員會和研究人員也不要忽略了受試者本人的尊嚴、自主權和參與權。在強調監護人絕對代理的同時，應判斷受試者的智力、精神狀況是否能夠明白所提供的信息和預期后果，若受試者具備(或暫時具備)自我正確決策的能力，應同時征求受試者和監護人的同意；若受試者提出異議，是應該被考慮的，研究人員應處理好監護人和受試者的決策分歧。二是倫理委員會參與知情同意過程。在研究對象是無知情同意能力人群，且無預期直接受益的試驗中，倫理委員會可派委員現場參與知情同意的過程，判斷決策是否以受試者最佳利益為出發點，起到監督知情同意代理的合理性的作用。甚至可對監護人的資格和動機進行審核，確認他們做出的決策至少不會給受試者帶來傷害。

3 結語

倫理審查中，非治療性臨床試驗與治療性臨床試驗有區別和側重點，但總體上都是圍繞倫理審查的三個基本原則進行：尊重、受益/不傷害、公正。尊重要求研究過程中尊重受試者的自主性，尊重其知情、理解和自主決策的行為，即使是無知情同意能力的受試者也應給予表達意愿的機會，這也是2020版GCP中多次提及的。還應尊重患者的隱私權，保證患者的個人信息和參研信息不被泄露，尤其是Ⅰ期臨床試驗和生物等效性試驗的受試者對保密性的要求更高。受益/不傷害，對非治療性臨床試驗而言，關注重點在于“不傷害”，在沒有直接受益而風險又無法避免的情況下，試驗各參與方要做的，就是采取措施控制風險最小化，從研究人員技術、道德、外在保障措施上都要進行評估和約束，保證受試者在做出貢獻的同時，不會受到更大的傷害。公正要求招募時程序要公正、受試對象要公正，承受試驗負擔的人群也理應獲得相應受益，對非治療性臨床試驗無直接獲益的情況，也應獲得合理的補償。

2017年原國家食品藥品監督管理總局加入ICH-GCP時，為我國爭取到了一個緩沖時間，爭取逐步地達到ICH-GCP的所有標準。在這個進程中，2020版GCP修改就基本與ICH-GCP條款的標準保持了一致，我們能看到國家在推動GCP執行標準的提速，這對臨床試驗各方(包括倫理委員會)都是挑戰。除了以上三個倫理原則，各方還應遵循一項最基本、最重要的責任倫理原則：申辦方和研究人員對受試者負責，對研究質量負責；受試者對自己負責；倫理委員會對受試者負責。這對我國藥物臨床試驗質量的真正提升具有十分重要的意義。