慢性腎病與左室舒張功能不全研究綜述

吳敏 李廣義 陳茀

摘 要：左室舒張功能不全（left ventrical diastolic dysfunction， LVDD）在慢性腎病（chronic heart diease， CKD）患者中患病率高、發生早，與心血管疾病的發生和生存率下降有關.LVDD的主要表現為心肌松弛下降和心室充盈受限，進而發展為心力衰竭（heart failure，HF），是尿毒癥心肌病的基礎.CKD患者由于體液環境的復雜性，LVDD病程發展中既有年齡、男性、高血壓、糖尿病等傳統危險因素;也有尿毒癥毒素、感染、氧化應激等非傳統因素的綜合影響.目前超聲心動圖是LVDD的主要無創性檢查工具，可通過結構及動力學改變評估功能障礙.

關鍵詞：慢性腎病;左室舒張功能不全;射血分數保留的心力衰竭

中圖分類號：R563.9;R541.6? 文獻標識碼：A? 文章編號：1673-260X（2020）01-0047-05

近年來，隨著老齡化推進，高血壓、糖尿病發病率增高，CKD呈現出持續遞增趨勢.HF是晚期CKD患者最常見的并發癥之一，也是導致心血管死亡的主要原因，其中射血分數保持的心力衰竭（Left ventrical diastolic dysfunction，HFpEF）占約50%[1]，以往研究主要集中在射血分數降低的收縮性心力衰竭而忽視了HFpEF.HFpEF在終末期腎病患者中非常常見，但往往診斷困難，因為其臨床表現與該人群中常見的容量超負荷相同，此外，許多患者身體虛弱，因此對心衰癥狀的主訴并不多.LVDD在HFpEF的病理生理學中起著重要的基礎性作用[2].在CKD患者中，LVDD通常比收縮功能障礙更早發生，在疾病的早期就能發現，并且與HF和更高的死亡率相關[3].LVDD的主要機制包括心肌肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）、間質纖維化、鈣處理受損和被動心肌細胞剛度增加，導致心肌僵硬、舒張期充盈異常[4].對于CKD患者而言，LVDD的發生既受年齡、性別等傳統危險因素影響，又有腎毒素、血流動力學改變的特征性因素.慢性腎病與心血管疾病兩者互相影響，前者增加了后者的風險，后者是前者的重要并發癥、合并癥和死亡原因.盡早識別心臟結構變化和功能損傷非常重要，隨著時間的推移，會導致心臟結構和功能的進行性損傷，導致不可逆的心力衰竭.本文就CKD患者LVDD或HFpEF的發病機制及臨床評估做一綜述.

1 發病機制

LVDD的發病機制包括主動心室松弛性和被動心室順應性異常，從而導致心室僵硬和較高的舒張壓，這些壓力通過心房傳遞至肺靜脈系統，引起肺順應性降低[5].松弛的損害可能是由任何影響細胞質中鈣清除和肌動蛋白跨橋分離的機制造成的[6]，而左室順應性降低與心肌成分的改變有關，包括間質纖維化、肌鈣蛋白磷酸化改變以及心肌細胞微管含量的增加有關[7].在CKD患者中LVDD涉及早期心肌細胞損傷和隨后加重的已知機制和途徑包括細胞功能受損（鈣處理不足，氧化應激增加，線粒體功能障礙），結構改變（LVH伴纖維化和心肌細胞僵硬）以及其他與CKD相關的因素如貧血、炎癥、神經體液改變等[8-10].

1.1 LVH伴心肌纖維化

LVH在腎功能不全的早期就可以發現，常伴有心肌纖維化，是該人群死亡的獨立危險因素[4].大多數終末期腎病患者表現為舒張功能障礙和LVH，而只有少數患者表現為明顯的收縮功能障礙[4].通過切除5/6腎組織建立的小鼠慢性腎病模型發現，LVH伴纖維化是CKD的主要心肌改變[11].CKD患者LVH涉及的病理生理因素一般分為3類：（1） 前負荷增加，（2）后負荷增加，（3）與后負荷或前負荷無關的.與前負荷相關的因素包括水鈉潴留、貧血和高流量動靜脈瘺，導致心肌細胞延長和偏心或不對稱的左室重塑.與后負荷相關因素包括全身動脈阻力增加（收縮期和舒張期高血壓）和大血管順應性下降（血管鈣化），這些因素都導致心肌細胞增厚和左室同心重構[12].其他如高磷血癥、甲狀旁腺功能亢進和維生素D缺乏在心肌代謝中發揮重大作用[13，14].心肌肥大誘導細胞凋亡信號的激活，并激活代謝途徑，從而增加細胞外基質的產生，直至心肌纖維化心室壁僵硬[15].在LVDD患者中，由于左室肥厚和心肌間質纖維化，主動心肌松弛異常（舒張早期）和被動心室僵硬（舒張中晚期）導致左室充盈異常，從而導致左室充盈壓升高[3].LVH、心肌細胞凋亡和心肌間質纖維化的結果是，心肌毛細血管密度降低與心室舒張充盈受損，進一步心室內傳導紊亂和心室擴張[8，16].

1.2 線粒體功能障礙與鈣處理不足

鈣離子調節心肌收縮和線粒體活性，從而在心肌能量供需平衡中發揮關鍵作用[17].在心肌細胞中，由于細胞內鈣濃度的短暫上升和下降而引起心肌收縮和舒張.舒張功能依賴于胞漿中Ca2+釋放的速率和程度，它們分別調節心肌細胞舒張的速率和程度[18，19].由于鈣的再攝取是高度依賴能量的，松弛對缺血或心肌能量缺乏非常敏感[20].線粒體是細胞內最大的鈣池之一，通過對尿毒癥大鼠模型發現超載的鈣離子積聚在線粒體內線粒體呼吸功能受損，對氧化應激的敏感性增強，氧化的、能量消耗的線粒體比例增加[9].在輕度線粒體功能障礙的情況下，細胞和線粒體Ca2+水平之間的這種耦合可能補償體內心肌ATP供應，而中重度線粒體功能障礙可導致ADP升高并損害肌漿網Ca2+-ATP酶受體（SERCA2a）的活性[17]，高的ADP和Ca2+超負荷是舒張功能障礙的機械基礎，他們通過增加殘余肌動球蛋白的相互作用而導致心肌細胞高硬度和松弛受損[6].

1.3 CKD相關因素對左室舒張功能的影響

1.3.1 腎毒素

腎小球濾過不足導致血液中多種生物活性化合物的保留，稱為尿毒癥毒素.尿毒癥毒素的積累會對多個器官產生有害的影響，其中心血管系統受到最嚴重的影響[21].心肌細胞暴露于CKD患者的尿毒癥血清中會導致Na/K-ATP酶抑制、鈣再攝取受損和延遲松弛[22].根據理化性質，將尿毒癥毒素分為3組：（1）尿素，肌酐和磷等游離的水溶性小分子，（2）中間分子量分子如β2-微球蛋白，甲狀旁腺激素，（3）與蛋白質結合的分子，如吲哚酚硫酸鹽（IS）和對甲酚硫酸鹽（pCS）和高半胱氨酸[23].循環中尿毒癥毒素的持續存在促進了氧化應激和內皮損傷，進而引起病理性心臟重塑和功能障礙的[24，25].其中血尿素氮已被證明是從臨床前舒張功能不全到HFpEF進展的獨立預測因子.研究表明，IS、pCS有促進心臟細胞的增殖和促肥大作用，并已成為CKD患者舒張功能障礙的CKD主題[26].近年通過動物實驗發現成纖維細胞生長因子-23（FGF23）具有心臟毒性[23]，通過干擾鈣的處理直接影響心肌細胞的功能，造成舒張功能障礙[27].

1.3.2 腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統激活

CKD患者由于慢性腎缺血、缺氧引起RAAS系統過度激活，其對心肌肥厚、纖維化和重塑具有公認的作用[28].RAAS系統通過調節血容量、血壓和血管張力在心血管內穩態中發揮重要作用，其中血管緊張素II引起全身血管收縮提高全身血管阻力，醛固酮水平升高引起水鈉潴留和循環血容量增加導致左心室前負荷增加，LVH伴LVDD為機體對于容量與壓力負荷增加的適應性反應[29].RAAS通過NADP（H）氧化酶激活和隨后的ROS形成，冠狀動脈微血管內皮功能障礙[24].此外，醛固酮還可以通過內皮和心肌鹽皮質激素受體發揮作用，獨立于血管緊張素II直接促進心肌纖維化、LVH和冠狀動脈微血管功能障礙[30].

1.3.3 全身炎癥反應

促炎癥狀態在CKD的早期階段就已經存在，是心血管發病率和死亡率的重要危險因素[10].CKD患者受尿毒癥狀態、營養不良、慢性容量超載、感染增加、代謝性酸中毒和自主神經功能障礙等多種因素影響處于持續的炎癥狀態.全身促炎狀態被認為是冠狀動脈微血管功能障礙的關鍵因素，炎性反應導致冠狀動脈微循環血管內皮細胞產生活性氧，消耗NO，以降低NO的生物利用度，導致蛋白激酶活性降低，誘導心肌向心性肥大[31].此外，NO生物利用度減低會激活血管緊張素II介導的血管收縮作用，從而導致向心臟輸送的血液減少，引起心肌細胞缺血性損傷[32].

1.3.4 貧血

貧血與舒張功能的前負荷依賴性標記物密切相關，與心血管住院和死亡的綜合結果相關[33].隨著CKD的進展腎小管細胞鐵缺乏和促紅細胞生成素生成不足，繼發腎性貧血[34].貧血嚴重損害氧的輸送，需要增加心排血量以維持全身供氧，臨床表現為慢性心動過速和交感神經活動增強，這種代償機制增加心臟的額外負荷最終導致HFpEF的進展[11].由此引起的心肌做功的增加和血液攜氧能力的降低均導致心肌氧平衡受損.心肌組織缺氧會引起心輸出量的代償性增加，并抑制線粒體呼吸，造成心肌細胞損傷[35].

1.3.5 維生素D缺乏

維生素D缺乏是CKD的常見表現，與心肌肥大有關[36].腎功能下降導致1α-羥基化能力降低和活性維生素D的逐漸喪失.一項在敲除維生素D受體的動物研究報發現，維生素D缺乏癥大鼠心肌細胞肥大和細胞外基質增加[37].維生素D是腎素-血管緊張素合成的負性內分泌調節因子，不僅會導致心肌肥大，還會引起炎癥性改變，從而導致心肌纖維化[38].維生素D通過激活心肌細胞、血管內皮細胞的核受體和調節RAAS、肥胖和胰腺細胞活性，發揮心血管活性[39].

2 左室舒張功能評估

由于LVDD被定義為心肌舒張功能受損和/或左心室順應性下降，直接測量左心室舒張和充盈壓力是評估舒張功能最好的方法.使用心導管進行有創血流動力學評估是目前診斷LVDD的金標準，因為它能夠直接測量整個心臟周期的心室壓力，評估心室舒張功能[40].這種方法的侵襲性和風險性降低了其臨床價值，特別是對于合并嚴重疾病和不穩定的患者.

非侵入性檢測LVDD一直是一個挑戰，近年來，超聲心動圖已成為診斷LVDD的首選方法，其中多普勒超聲心動圖和組織多普勒超聲心動圖是最常用的檢查技術.E/E′和LAVI已被證明可以可靠地評估CKD患者和普通人群的舒張功能[41].但是超聲存在操作者依賴性，部分患者難以獲得清晰圖像的弊端.

最后，心臟磁共振（CMR）可以成為評估DD的一個有價值的工具，特別是在超聲心動圖結果不確定的患者中.CMR可以量化評估心肌纖維化程度，具有更高的空間分辨率和更好的再現性[42].由于CMR設備的有限可用性、檢查費用昂貴，不適用于臨床常規檢查，目前被多用于科研.

3 總結

CKD患者LVDD機制復雜，主要與LVH有關，其他與CKD相關的因素如RAAS系統激活、炎癥、貧血等，都可能導致LVDD的發生與發展.LVDD是保留左心室射血分數（HFpEF）的心力衰竭的主要特征，也是其重要的病理環節.目前超聲作為首選的無創性性檢查技術用于LVDD的篩查與監測，為LVDD的早期診斷及階段性治療提供了依據，以探索緩解與治療方法.

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