JAMA Neurol：不明原因栓塞性卒中的機制與抗栓治療

楊中華

重要性 經標準評估后，1/3的缺血性卒中患者仍無法找到確切的病因。在2014年Hart等把這類卒中稱為不明原因栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS），認為抗凝治療對這類患者可能有效。但最近的2項隨機臨床試驗并不支持這個假說，因此人們對ESUS的概念提出了疑問。

觀點 這篇文章提出ESUS仍然是一個有用的概念，如果根據ESUS患者對抗凝治療是否有反應將患者分成兩個亞組，可以提高ESUS的臨床治療效果。最近研究表明一些ESUS病例是由亞臨床心房顫動（atrial fibrillation，AF）、房性心臟病、未被發現的心肌梗死（myocardial infarction，MI）、卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）或癌癥引起的；而另一些病例則是由非狹窄性大動脈粥樣硬化、主動脈粥樣硬化或非動脈粥樣硬化性血管病變引起的。證據顯示第一組患者抗凝治療優于抗血小板治療，但在第二組患者則不然，提示需要個體化治療。

結論和相關性 雖然當前的ESUS概念尚不能指導治療，但更好地理解ESUS和研發針對其特定機制的治療方法可能有助于降低卒中負擔。

卒中占全世界死因的10%，并會導致大量患者長期殘疾。大部分卒中為缺血性卒中，高達1/3的缺血性卒中經標準評估后仍無法找到病因。幾十年來，這些卒中被稱為隱源性卒中（cryptogenic stroke）；2014年，Hart等提出了ESUS的概念，用于代替隱源性卒中。這些研究者解釋說，大部分隱源性卒中具有遠端栓塞源的臨床和影像學表現。ESUS的概念一直是血管神經病學科學進步的概念性推動力。自2014年以來，已發表的200多項研究闡述了ESUS各種可能的潛在機制、自然史以及預防卒中復發的最佳治療策略。作為這些努力的一部分，最近發表的2項隨機臨床試驗顯示抗凝治療在預防ESUS后卒中復發方面并沒有總體益處。這些結果降低了人們對ESUS概念寄予的期望——ESUS可能作為一個整體可采取統一的治療措施。然而，符合ESUS定義的卒中仍然存在巨大的挑戰，提示需要進一步探索它們的病理生理機制和管理措施。本文回顧了最近的一些證據，這些研究強調了以前未被重視的ESUS機制的多樣性（圖1），并概述了根據患者個體特征采取精準治療的潛在益處。

1 ESUS概念的提出

ESUS概念的中心觀點是大部分隱源性卒中為栓塞性的，在理論上這些患者很可能從抗凝治療中獲益。Hart等假設血栓栓塞的隱匿來源主要包括各種心臟異常、通過PFO的靜脈血栓及非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊。他們認為所有這些來源的栓塞大多由血栓組成，因此抗凝治療應比抗血小板治療更好地預防卒中復發?；谶@個構想，2項大型隨機臨床試驗——NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS試驗分別驗證了非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物vs阿司匹林對于近期ESUS的療效。如果療效得到驗證，將不再需要進行大量檢查來確定這些缺血事件的原因，大部分ESUS患者將會給予相同的治療方案比如非維生素k口服拮抗劑抗凝藥。不幸的是NAVIGATE ESUS和RESPECT ESUS試驗均未能證明抗凝治療能夠減少卒中復發。這些試驗結果不禁讓人提出這樣的疑問：ESUS概念有什么意義，以及不明來源栓塞性卒中采取抗凝治療有沒有療效。在這篇文章中，作者認為ESUS仍然是一個有用的概念，根據患者對抗凝治療是否有反應把患者分為兩個亞組，這可能會提高其臨床治療效果（圖2）。

2 可能對抗凝治療有反應的隱匿性栓塞機制

圖1 缺血性卒中的病因機制和基于新證據的再分類

圖2 不明原因缺血性卒中的隱匿性病因、病因之間的重疊，以及其對抗凝藥物的預期反應

2.1 亞臨床心房顫動 亞臨床AF是ESUS最重要的隱源性機制之一。AF是常見的心律失常類型，可以表現為陣發性和無癥狀性，卒中后對患者進行評估檢查時常?；謴椭粮]性心律，因此臨床醫師常把這類卒中列為ESUS。由于這個原因，過去幾十年進行了大量持續心律監測的研究。這些研究顯示對近期卒中患者進行延長時間的心律監測，AF檢出率高達10%～20%，這個比例高于臨床隨訪的比例。并且隨著監測時間的延長，AF檢出率增加，持續監測3年后的檢出率接近30%?；谶@些研究，最近的指南對出院后心律監測做出了中等程度的推薦。

ESUS后檢測到的AF是否為前一次卒中的病因尚不清楚。例如，卒中后AF可能是由于中樞自主通路受損所致。然而，許多ESUS后檢測到的AF很可能與前一次卒中有關。缺血性卒中特別是隱源性卒中住院后新診斷的AF比例高于出血性卒中或其他非卒中患者住院后新診斷的AF比例，這提示AF和卒中之間存在一定程度的致病聯系。對于ESUS后檢測到的亞臨床AF患者，其卒中二級預防采用抗凝治療是否優于抗血小板治療尚不清楚。由于在CRYSTALAF和EMBRACE試驗中，大約90%的醫師對這類患者采取了抗凝治療，因此這兩項研究的數據無法驗證這一假設。人們希望NOAH和ARTESIA試驗能為這個問題提供更多解釋，這兩項試驗比較了不合并卒中的亞臨床AF患者使用抗凝治療vs抗血小板治療的療效。

關于卒中與亞臨床AF之間的關系，還有其他幾個問題。首先，即使經過長時間的心律監測，70%的ESUS患者仍未檢測到AF，這是怎么回事？顯然，亞臨床AF并不能解釋大部分ESUS病例。其次，僅僅持續幾分鐘的亞臨床AF為何增加幾個月后的卒中風險？對于許多患者，AF是在卒中后首次發生的。這些發現削弱了AF和卒中之間直接的因果關系，以至于有人提出了這樣的假說：在不合并心律失常的情況下，潛在的心房疾病可能是卒中的病因。

2.2 房性心臟病 心房正常的患者很少發生AF，AF通常發生在心房基質（atrial substrate）異常的患者中。在AF發生之前，心房基質異常如房性心臟?。╝trial cardiopathy）、心房心肌?。╝trial cardiomyopathy）、心房肌?。╝trial myopathy），均可能是血栓栓塞的疫源地。為了驗證這一假說，多項研究發現在沒有AF的情況下，左心房功能不全的標志物和缺血性卒中之間存在相關性；房性心臟病的標志物與栓塞性卒中強烈相關。對于不合并AF的卒中患者，盡管并未證明抗凝治療預防卒中復發優于抗血小板治療，但事后分析發現N末端B型利鈉肽原（N-terminal proB-typenatriuretic peptide，NT-proBNP）升高或左心房擴大的患者亞組能夠從抗凝治療中獲益。這些發現提示不合并AF的房性心臟病可能是ESUS的潛在發病機制，這些ESUS患者采取抗凝治療可能優于標準的抗血小板治療。正在進行中的 ARCADIA試驗正在驗證這一假說。

2.3 未被發現的心肌梗死 除了尚未被公認的心房異常以外，受損的心室組織也可能是血栓栓塞的病源。一般認為，1個月內的MI會增加卒中風險。然而，最近的證據顯示MI是一項更為廣泛的卒中危險因素。首先，MI 1個月后卒中風險仍然較高，卒中風險至少持續到MI后3個月。其次，未被發現的MI占所有MI的1/3，也可能是卒中的危險因素。與臨床診斷的MI相似，未被發現的MI也會形成心肌瘢痕，這會誘發血栓形成，最終導致心源性腦栓塞（圖3D）。未被發現的MI標志物更常見于ESUS患者，而不是非心源性卒中患者，這個現象支持上述假說。鑒于COMPASS試驗的發現，臨床診斷的冠心病患者采用抗凝治療比單獨抗血小板治療能更有效地降低缺血性卒中風險，因此，這一類心臟病患者可能適于抗凝治療。需要進一步的研究來確定對于ESUS合并未被發現的MI或陳舊性MI患者，單獨抗凝治療或聯合抗血小板治療是否比單獨抗血小板治療更加有效。

2.4 卵圓孔未閉 除了獲得性心臟危險因素，如房性心臟病和未被發現的MI，大量證據顯示PFO（先天性危險因素）可以引起ESUS。關于PFO和卒中之間的關系，過去30年中研究報道了相互矛盾的結果。在病例對照研究中發現二者之間有很強的相關性，但在隊列研究中卻未發現二者之間存在明顯的關系。在主要的卒中病因分類系統中，包括在Hart等提出的ESUS概念中，PFO并未被列為確定性卒中病因機制。但是，一項納入了5項隨機臨床試驗的Meta分析顯示經皮PFO封堵術能夠降低合并PFO隱源性卒中年輕患者的卒中復發。這些針對PFO治療的獲益支持了一直以來的假說，即PFO可能是卒中的致病機制。PFO相關卒中的機制為靜脈中的栓子通過PFO進入動脈系統，這提示抗凝治療能夠預防PFO相關卒中。幾項隨機臨床試驗的匯總分析支持抗凝治療對合并PFO的隱源性卒中的保護作用，雖然最近發表的RESPECT ESUS試驗并未發現抗凝治療對這組患者的益處。因而，需要進一步研究來確定抗凝治療對特定亞組患者的療效，如合并較大PFO的年輕患者。

圖3 ESUS的影像學表現

2.5 癌癥 除了心臟病以外，全身疾病也可能是ESUS被低估的病因機制。常見的例子就是癌癥，大約40%的人一生中都會受到癌癥的影響。癌癥會增加卒中的風險，即使在癌癥被發現之前也是如此。在一項基于人群的大型隊列中，發現在癌癥診斷前5個月時缺血性卒中的風險開始增加，提示某些隱源性卒中可能是由隱匿性癌癥引起的。癌癥通過幾種機制增加了卒中的風險，包括高凝狀態、癌癥治療過程中醫源性不良作用以及診斷相關的因素，如減少抗栓藥物的使用。在這些危險因素中，高凝狀態可能是最重要的因素，因為在癌癥確診后不久卒中的風險是最高的，這時癌癥介導的高凝狀態通常達到了最高點，并且卒中與具有高凝狀態的癌癥類型相關性最強，其次是靜脈血栓栓塞。大約50%的癌癥相關卒中被認為是ESUS，多數患者顯示累及多個血管分布區（圖3E）。

經顱多普勒超聲和尸體解剖研究表明非細菌性血栓性心內膜炎是許多卒中患者的病因，但是在真實世界中非細菌性血栓性心內膜炎極少被證實，因此這些患者通常被歸類為ESUS。除了非細菌性血栓性心內膜炎以外，癌癥患者其他的隱匿性卒中機制包括矛盾性栓塞、腫瘤栓塞，腦血管內凝血導致的原位腦動脈血栓形成。除了瘤栓以外，針對癌癥特異性機制的卒中優先選擇抗凝治療可能是有效的。然而，由于腫瘤的破壞作用、頻繁的侵襲性手術和化療引起的血小板減少，癌癥患者易于發生全身和顱內出血，這些患者抗凝治療的風險高于普通的ESUS患者。因此，需要隨機臨床試驗驗證合并癌癥的ESUS患者采取抗凝治療的價值，TEACH預試驗結果為這些試驗的可行性提供了證據。

3 可能對抗凝治療無反應的隱匿性栓塞機制

3.1 非狹窄性大動脈粥樣硬化 前一部分討論的是預期對抗凝治療有反應的ESUS機制。NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS試驗的中性結果表明，要么是亞臨床AF、房性心臟病、未被發現的MI、PFO和癌癥等病因機制對抗凝治療無效，要么是抗凝治療在上述亞組的有效性被ESUS人群中其他機制亞組的無效所抵消。最近的數據提示相當比例的ESUS可能是大動脈粥樣硬化性疾病的結果，由于無明顯的動脈管腔狹窄而未被重視。多項研究發現對于隱源性卒中患者，同側非狹窄動脈粥樣硬化斑塊的檢出率高于對側。傳統上，顱內和頸部大動脈動脈粥樣硬化是通過動脈血管造影來定義的，主要的卒中病因學分類系統是根據是否存在≥50%的動脈管腔狹窄來定義大動脈起源的卒中。不過，最近的影像學檢查比如血管壁MRI能夠更加詳細地識別血管壁和斑塊的特征，揭示了動脈粥樣硬化的其他特征（圖3F和圖3G）。CT和MRI能夠檢測到一些高危特征，如軟斑或斑塊內出血，許多ESUS可能是由這些高危、非狹窄性斑塊破裂所致。

除了頸動脈和顱內動脈非狹窄斑塊外，主動脈粥樣硬化和卒中也存在關聯。由于很少進行經食道超聲心動圖檢查，因此主動脈粥樣硬化所致的卒中通常會被歸類為ESUS。最初提出ESUS概念的作者早就認識到了這些機制，并認為動脈粥樣硬化斑塊表面富含凝血酶的凝血塊對抗凝治療應該是有反應的。當然，他們承認“ESUS栓子源可能對抗凝治療有不同的反應”。NAVIGATE ESUS試驗的亞組分析表明這種異質性是存在的，例如，左心房直徑＞4.6 cm的受試者（大約占10%）使用利伐沙班有獲益。NAVIGATE ESUS試驗沒有發現利伐沙班抗凝治療的總體獲益，提示在上述亞組的抗凝獲益被其他亞組稀釋了，罪魁禍首最可能是大動脈粥樣硬化組。由于幾項隨機臨床試驗發現，對于大動脈粥樣硬化性狹窄或主動脈粥樣硬化患者，抗凝治療相比抗血小板治療并未進一步降低卒中復發風險，因此并不期望這一ESUS亞組人群使用抗凝治療相比抗血小板治療有更好的療效。

3.2 非動脈粥樣硬化性血管病 盡管動脈粥樣硬化是卒中的最常見病因，但其他的病理生理過程也會導致腦血管病。眾所周知，頭頸部動脈夾層會導致下游動脈栓塞或低灌注性卒中，特別是年輕患者。非侵入性血管影像可以檢測到動脈夾層；但局部夾層，特別是非狹窄性或累及顱內中等動脈的夾層，可能會被漏診。

近期的頸部外傷或呼吸系統感染可能會引發動脈夾層，這些可以作為夾層診斷的有用線索。CADISS試驗顯示癥狀性頸動脈和椎動脈夾層患者給予抗血小板藥物和抗凝藥物預防卒中的效果是相似的。

感染和炎性血管病也是ESUS的重要考慮因素，特別是存在全身體征或多個血管分布區受累時。水痘-帶狀皰疹血管病是一種日益被認識的卒中機制，也與顳動脈炎的發生有關。全身性或原發性中樞神經系統血管炎是一種罕見的血管病，一般累及中小型動脈，并且需要進行腦活檢才能確定診斷，因此在ESUS患者中這些病因可能會被低估。直接免疫抑制和（或）抗病毒治療是否能夠改善這些非動脈粥樣硬化血管病變的自然史，還有待考證。無論感染性還是炎癥性血管病都不會從抗凝治療中獲益，并且易出血性血管病患者抗凝治療是有害的，如β-淀粉樣蛋白相關性血管炎?；谶@些考量，對于累及頸部和顱內動脈的ESUS患者，抗凝治療很可能不優于抗血小板治療。

4 卒中機制的相互作用

卒中的發病機制并不是孤立發生的。許多共有的危險因素，共存多于單獨偶發。在一些病例中，這些共存機制可能會相互增強，具有協同作用，從而引發血栓栓塞。

4.1 心房顫動、房性心臟病和癌癥 心房機械性功能障礙、引起血液淤滯的心房擴大以及心房纖維化打破促凝抗凝活性正常平衡等，這些心房異常皆易發AF和血栓栓塞。同時，活動性惡性腫瘤狀態會引起高凝狀態。房性心臟病促成了動脈血液緩慢流動，癌癥引發全身高凝狀態，這兩種情況具有協同作用，二者聯合會極大增加心房血栓栓塞的風險。

4.2 動脈粥樣硬化和癌癥 通過增強全身炎癥反應，癌癥促進動脈粥樣硬化斑塊形成和破裂。放療是許多癌癥的標準治療方案，也容易導致動脈粥樣硬化形成和增加卒中風險，特別是放療的部位位于心臟或頭、頸和縱隔的大動脈。放療引發的血管損傷通常在放療幾年后才出現，是兒童和青年癌癥幸存者最關心的問題。在一項對霍奇金淋巴瘤存活者的研究中，頸部和縱隔的放療使腦血管事件的長期風險增加了一倍多。

5 結論和展望

Hart等在2014年發表的文章中提出了一個簡明的ESUS定義，為卒中病因機制的標準化診斷提供了便利。盡管該定義尚無法指導治療，但它是進一步診斷的基礎，有利于幫助臨床醫師采取更加有效、精準的治療策略來預防卒中。當然，還需進行大量的工作。雖然必須謹慎地看待亞組分析的結果，但是NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS試驗亞組分析的結果對于初步驗證當前的假說是非常重要的，并且有利于根據對抗凝治療的反應性提出新的假說。期待出現更多關于PFO特定亞組人群獲益于抗凝治療的證據。ARCADIA試驗將有望闡明抗凝治療是否能夠降低房性心臟病患者的卒中復發風險。正在進行中的ATTICUS試驗評價了抗凝治療對合并各種心臟異常ESUS患者的療效，這些心臟異常包括左心房擴大、PFO或高風險AF（根據CHA2DS2-VASc評分定義）。ARTESIA和NOAH試驗將為亞臨床AF患者抗凝治療的獲益提供重要信息?；赥EACH預試驗的結果，一項Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗將會評價抗凝vs抗血小板治療對合并活動性惡性腫瘤ESUS患者的療效。與此同時，早期探索性研究可更好地理解未被發現的MI和卒中之間的關系，并確立高危非狹窄性斑塊的最佳標志物。這些工作將為以后的臨床試驗奠定基礎，比如合并未被發現MI的ESUS患者的抗凝治療試驗，以及高危斑塊患者積極抗動脈粥樣硬化治療試驗。盡管最近的ESUS試驗結果令人失望，但機械取栓治療急性缺血性卒中的成功提示應避免虛無主義，進一步改進患者的篩選標準，并采取個體化的治療措施。繼續努力理解ESUS，并針對特定機制研發新的治療方法，這將會進一步降低卒中負擔。

文中涉及的研究：

ARCADIA：房性心臟病與隱源性卒中后抗栓藥物預防試驗

ARTESIA：在合并儀器檢測到的亞臨床心房顫動患者應用阿哌沙班減少血栓栓塞事件試驗

ATTICUS：阿哌沙班治療不明原因栓塞性卒中試驗

CADISS：癥狀性頸動脈和椎動脈夾層患者卒中預防研究

COMPASS：冠心病或周圍動脈疾病患者應用利伐沙班預防主要心血管事件試驗

CRYSTAL-AF：隱源性卒中后持續心電監測評估心房顫動試驗

EMBRACE：缺血性腦血管病事件后連續30天心電監測記錄心房顫動試驗

NAVIGATE ESUS：利伐沙班vs阿司匹林預防近期不明原因栓塞性卒中患者的卒中復發及全身栓塞試驗

NOAH：房性心臟事件高發患者應用非維生素K拮抗劑口服抗凝藥試驗

RE-SPECT ESUS：達比加群酯預防不明原因栓塞性卒中患者的卒中復發試驗

TEACH：合并癌癥和卒中的患者應用依諾肝素vs阿司匹林治療的預試驗

文獻出處：KAMEL H，MERKLER A E，IADECOLA C，et al.Tailoring the approach to embolic stroke of undetermined source: a review[J].JAMA Neurol，2019，76（7）：855-861.