中性粒細胞與淋巴細胞比值對胰腺腺癌根治術后患者的預后評估

張鳳萍 高志強 陳德華 馬雪松 申鵬程 唐哲

鄭州大學第一附屬醫院肝膽胰外科 鄭州 450052

胰腺癌預后差、易轉移、免疫耐受差, 在所有主要癌癥中病死率最高，幾乎與患病率相等。其中胰腺腺癌占其病理類型中的 85%，根治性手術治療仍是延長患者生存時間的主要手段[1-2]。同時胰腺癌預后的指標也成了臨床關注的對象。隨著分子病理學的進展，已經有大量的分子指標被建議用來預測胰腺癌的預后[3-5]。然而，由于昂貴的費用、有限的技術條件，這些分子標記物并沒有得到廣泛的應用。因此，尋找方便、經濟、實用的生物標志物是十分必要的。越來越多的證據表明，炎癥細胞可以通過全身炎癥活化作用，誘導腫瘤細胞增值、轉移，而因此被用來預測腫瘤預后[6-8]。一些系統性炎癥指標已經被研究用來預測各種腫瘤的預后，比如 C 反應蛋白(CRP)、中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比(NLR)、血小板計數與淋巴細胞計數比(PLR)等[9-10]。其中NLR 被認為是預測腫瘤預后極有價值的指標[11-13]，如肺癌、肝癌、食管癌、卵巢癌等。但對于胰腺癌預后估計價值的研究比較少。因此，我們以此為背景研究 NLR 對胰腺腺癌根治術后患者預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1一般資料收集 2012-06—2015-06 間我院肝膽胰外科行胰腺癌根治術的 256 例胰腺癌患者，入組標準：(1)病歷資料保存完整。(2)術前未行放化療等其他輔助治療。(3)血常規結果為入院1周內抽血結果。(4)手術方式為標準胰腺癌根治術，術后常規病理結果經3位以上病理科醫師確診為胰腺腺癌且切緣干凈無殘留。(5)排除術后因非腫瘤因素致死者。篩選后共納入本研究77例患者，其中男51例、女26例；年齡30～81歲，平均60.96歲。胰頭癌60例，胰體尾17例。AJCCⅠ期46例，Ⅱ期31例。

1.2手術方式60例胰頭癌患者均由我院肝膽胰外科醫生行胰十二指腸切除術。17例胰體尾癌患者行胰腺體尾部切除+脾臟切除術。21例患者術后進行輔助性化療。

1.3分組方法患者入院1周內均抽血查血常規、血生化、腫瘤標志物等實驗室檢查。根據外周血血常規結果，采用公式：NLR=中性粒細胞計數(×109/L)/淋巴細胞計數(×109/L)，計算出NLR值。出院后采取門診或住院復查、電話等方式隨訪。復查內容包括血常規、肝腎功能、血清腫瘤標志物、腹部超聲、胸腹部CT等檢查。術后第1年第1次復查時間為出院1個月時，以后每3個月隨訪1次。第2年每4個月隨訪1次，第3年以后每6個月隨訪1次。隨訪截止時間至2018-06-30，以術后第1天至患者死亡日或隨訪截至日為生存時間。以NLR的中位數2.63作為截點分組。將77例患者分為高低2組，NLR>2.63為高NLR組(38例)，NLR≤2.63為低NLR組(39例)。經采用χ2檢驗及Fisher的精確檢驗比較2組患者的性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤分化程度、病理分期、術前CA19-9水平、術后化療與否均無明顯差異(P>0.05)，見表1。

1.4統計學分析采用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行分析處理。一般資料分析采用卡方檢驗及Fisher的精確檢驗，行Logistic單因素回歸分析。對預后影響有統計學意義的單因素代入COX回歸模型行多因素分析。以P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1NLR與術后第1年、第3年生存率的分析采用Kaplan—Meier法計算2組患者術后第1年、第3年生存函數曲線。高NLR組術后第1年、3年的生存率分別為65.7%、11.4%，低NLR組術后第1年、第3年的生存率分別為89.2%、40.5%，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

2.2單因素、多因素與生存時間的分析情況將患者臨床病理資料分別行Logistic單因素回歸分析提示：NLR是術后第1年生存率的獨立影響因素；腫瘤分化程度、術前CA19-9水平、NLR水平、術后化療情況與患者術后3 a生存率有關(P<0.05)。將預后影響有統計學意義的單因素代入COX模型行多因素分析，結果顯示，術前NLR水平、術后化療情況為患者術后3 a生存率的獨立影響因素，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2、表3。

表1 2組患者一般資料

圖1 術后生存率曲線(單位：月)

表2 一般臨床病例特征與患者術后生存率的單因素分析

表3 影響患者術后生存率的多因素分析

3 討論

盡管胰腺癌通常在晚期被發現，只有不到20%的患者有機會接受根治性手術治療，但手術治療仍是胰腺癌患者綜合治療的基礎且標準的淋巴結清掃術仍是胰腺癌患者根治性手術的首選方案[14]。雖然許多因素均可能影響癌癥的發生、發展、預后，但近些年來慢性因素被認為是其中的主要因素，在癌癥的各個過程中扮演著越來越重要的角色[15]。大量的國內外研究認為NLR與許多實體腫瘤預后不良有關[16]。

本文中NLR的最佳臨界點問題一直有很大的爭議：有報道指出NLR的最佳臨界點在2～5[17-18]；也有文獻在研究1 a生存率時通過ROC曲線取值或通過中位數取值兩種，考慮本研究需要研究術后第1年、3年的生存率。若通過ROC線取值會造成兩個不同的臨界值分組，因此我們選擇中位數2.63來分組。通過對術后第1年及3年的生存率分析，發現NLR不僅對術后第1年生存率有影響，而且是患者術后3 a生存率的獨立影響因素。NLR可能是胰腺腺癌及其他腫瘤的另一個潛在有用的生物標志物，除了短期生存結果外，NLR可能還包括識別術后遠期生存的患者。另外，多因素分析提示患者術前NLR及術后化療均是其影響因素。目前有大量文獻報道胰腺癌術后化療對生存的影響，與我們的結論基本一致。但是本研究對化療患者的化療方案、化療療程未做詳細分析，其是否也會對患者術后生存有影響，有待更深一步的研究。

胰腺癌是侵襲性疾病，即便手術切除后也有很高的復發率和病死率。NLR是一種比較容易得到的實驗室指標，無需額外昂貴的實驗室檢測就可以得到。因此，其價值應由各學科聯合研究，并與其他預后信息進一步結合，以指導臨床制訂更加合理的治療方案。本研究為單中心回顧性研究，存在一定的選擇性偏倚；另外，樣本量有限，仍需要進行大樣本的前瞻性研究來證實NLR對胰腺癌術后遠期生存率的影響。