TACE聯合圍術期連續服用索拉菲尼治療中晚期肝細胞癌的安全性探討

杜帥 鄧毅磊 趙龍栓

鄭州大學第一附屬醫院肝膽胰外科 鄭州 450052

原發性肝癌是全球范圍內最普遍的惡性腫瘤之一，也是我國第4位常見的惡性腫瘤及第3位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康[1]。而肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)占原發性肝癌的85%～90%，早期診斷率低，確診時多已至中晚期[2]。對于中晚期已失去根治性手術機會的HCC患者，經導管肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)聯合索拉菲尼治療已被證實為最佳治療方案，但二者聯合治療的時機尚無定論。國內外推薦的治療方案有三種。(1)序貫治療:TACE治療后待肝功能或疾病惡化再服用索拉菲尼。(2)間斷治療：兩次TACE治療間歇期間服用索拉菲尼。(3)連續治療：TACE聯合索拉菲尼服用，無間歇期[3]。日本最新TACTICS研究選用的方案為每次TACE治療前2 d和治療后3 d中斷索拉菲尼，目的是維持器官功能，以免發生嚴重不良反應。但其忽略了TACE后24 h內VEGF便可顯著升高，從而誘導腫瘤新生血管生成，促進殘余腫瘤細胞增殖，導致復發轉移。而索拉菲尼的清除半衰期為25～48 h，給藥7 d后血藥濃度才能達到穩態，從而最大程度抑制VEGF的升高。如圍術期停用索拉菲尼，會導致一段時間內VEGF逐漸升高而增加術后肝癌復發轉移的可能性。因此，理論上TACE聯合圍術期連續服用索拉菲尼可帶來最佳療效，但是否會引起不良反應的疊加而導致嚴重不良反應，需臨床進行探討。選取2017-01—2019-01間我院收治的220例中晚期HCC患者，對其臨床資料進行回顧性分析，以探討TACE聯合圍術期連續服用索拉菲尼的安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料本組220例患者均依據2017版原發性肝癌診療規范確診。BCLC分期B期～C期，中國肝癌分期Ⅱ期～Ⅲ期。肝功能Child-Pugh分級A級～B級。美國東部腫瘤協作組 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀況評分≤2分。未合并其他惡性腫瘤、血液系統疾病、嚴重腎功能及凝血功能障礙。均由同一組醫生行TACE及相關治療。患者均簽署知情同意書。根據圍術期是否連續服用索拉菲尼分為對照組(162例)和觀察組(58例)，2組患者的基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性，見表1。

1.2治療方法對照組實施TACE：采用Seldinger法經股動脈插管引入導管，選擇性腹腔動脈及超選擇性肝動脈造影，確定腫瘤供應血管后經微導管推注奧沙利鉑100 mg、雷替曲塞2 mg水溶液行局部灌注化療。后使用超液態碘化油10 mL與雷替曲塞2 mg水溶液行化療栓塞術，并使用150～350 μmPVA顆粒鞏固栓塞。觀察組：于TACE治療前至少1周至TACE治療后至少3 d，早晚各口服索拉菲尼400 mg。TACE術后2組均常規使用相同廠家及相同劑量的抗生素、保肝、護胃、止吐藥物。

1.3觀察指標TACE術前2 d及術后第3天的實驗室指標及發熱、腹痛、上消化道出血和術后3～4級胃腸道反應發生率。實驗室指標包括淋巴細胞(Lymph)、中性粒細胞(Neut)、血小板(PLT)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白(ALB)、凝血酶原時間(PT)、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)。

表1 2組患者的基線資料比較

注：血液學檢查標本來源于TACE術前2天。中國肝癌分期參考《原發性肝癌診療規范(2017年版)》中的肝癌臨床分期，并將Ⅱa期及Ⅱb期統計為Ⅱ期，將Ⅲa期及Ⅲb期統計為Ⅲ期

2 結果

220例患者均完成相關治療并順利出院。2組患者TACE術后Lymph、Neut、PLT等各指標水平，以及發熱、腹痛、上消化道出血和3～4級胃腸道反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組患者TACE治療后各指標水平比較

注：血液學檢查標本來源于TACE術后第3天

3 討論

HCC是常見的、惡性程度極高、預后較差的惡性腫瘤，其發病受環境和飲食雙重因素影響，是多因素、多步驟的復雜過程。流行病學及實驗研究資料表明，乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病、黃曲霉毒素(Aflatoxins，AFs)、藍藻毒素等都與肝癌發病相關[4]。由于HCC起病隱匿、早期診斷率低，臨床確診的患者多已至中晚期，大多喪失行根治性手術的機會[5]，國內外多項研究證實TACE聯合索拉菲尼治療是最佳的治療方案。

HCC是起源于肝細胞的富血供惡性腫瘤，90%血供來自肝動脈，TACE便是經皮將導管超選擇插管至肝癌的供血動脈內，將帶有化療藥物的碘化油乳劑對肝癌供血動脈末梢進行栓塞，以期達到“餓死”腫瘤的目的[6]。目前已廣泛應用于無法手術切除的肝癌、肝癌術后的預防性治療、肝癌手術切除后復發、肝癌手術前的減瘤治療等，有效延長了患者的總生存時間。但基于其治療原理，可能會引起術后感染(如肝膿腫、膽汁瘤等)、肝腎功能受損乃至衰竭、骨髓抑制、胃腸道反應等不良反應。同時，TACE治療會不可避免導致腫瘤組織缺氧，誘導VEGF等促血管因子分泌增加、腫瘤新生血管生成，促進殘余腫瘤細胞增殖，導致復發轉移，因此其遠期療效不甚理想[7]。

索拉菲尼是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，由德國拜耳制藥公司研制，可同時作用于腫瘤細胞和腫瘤血管。既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接抑制腫瘤細胞的生長[8]。2009年8月正式用于我國失去手術機會的晚期肝癌患者。多項研究證實對術后病理提示MVI陽性的患者也有減少早期復發及延長總生存期的效果，但同樣可能會帶來肝腎功能損害、骨髓抑制、胃腸道反應、高血壓、手足部皮膚反應等不良反應。

索拉菲尼能夠對抗TACE導致VEGF濃度升高帶來的新生血管生成，發揮協同抑制腫瘤的作用，理論上能夠完美配合，但有可能發生不良反應的累積，從而導致比較嚴重的后果。關于TACE與索拉菲尼聯合治療的時機尚未達成共識。Kudo等[9]認為由于TACE后血清中VEGF水平明顯升高，所以TACE術前或術后應盡快服用索拉菲尼，并建議連續使用，無間歇期。而Chao等[10]認為TACE治療前后應暫停索拉菲尼的服用以減少藥物不良反應，從而獲得更高療效。有研究證實TACE后24 h內VEGF便可顯著升高[11]，而索拉菲尼的清除半衰期為25～48 h，給藥7 d血藥濃度達到穩態，因此理論上在TACE術前至少1周開始服藥并一直維持至TACE術后可使血藥濃度達到最為穩定，可以最大限度抑制VEGF的升高，達到最好的治療效果。本研究發現，TACE聯合圍術期連續服用索拉菲尼較單純行TACE并不會增加肝腎功能的損害、骨髓抑制及嚴重胃腸道反應，具有較高的安全性，可能與TACE術后使用抗生素、保肝、護胃、止吐等藥物有關。說明TACE聯合圍術期連續服用索拉菲尼治療所帶來的不良反應可以使用藥物進行預防和治療。因此，針對中晚期HCC需行TACE聯合索拉菲尼治療的患者，最佳聯合治療方案應為TACE術前至少1周開始服用索拉菲尼且持續至術后，中間無間歇期。

由于本研究屬于回顧性分析，納入患者數量有限，因此還有待于進一步開展多中心、大樣本量隨機對照試驗進行深入分析。