淺析藥品檢驗檢測實驗室數據質量控制與管理

葛麗萍，郝美玲

(內蒙古自治區藥品檢驗研究院,內蒙古 呼和浩特 010010)

實驗室質量控制一直以來都是實驗室管理所探討的核心和重要內容，在《檢測和校準實驗室能力認可準則》(CNAS-CL01:2018)中對實驗室質量控制提出了具體的要求。諸多專家學者也開展了實驗室質量控制方面的相關研究，并且將其分為兩個大類：實驗室外部質量控制和實驗室內部質量控制。楊清清等人對實驗室內部質量控制計劃、方式及實施開展討論，闡述了如何進行實驗室內部質量控制。[1]包秘等人對實驗室質量控制體系進行了分析，詳述了內部質量控制和外部質量控制的主要構成，并從四個方面提出了實驗室質量控制所面臨的問題和解決辦法。[2]

然而，在日常檢驗檢測過程中，我們發現僅以實驗室質量控制體系中的內部和外部質量控制方式來開展質量控制工作是遠遠不夠的，因為在實際工作中所遇到的問題和事項更多的是超出上述專家學者所討論的范疇。因此，本文在對實驗室日常工作和實驗室數據質量進行深入研究后，認為還存在另外一個質量控制維度，即實驗室檢驗人員質量控制意識建立維度。不同于內部和外部質量控制從大數據分析和數據比對角度開展，該維度從具體的檢驗檢測細節入手，將質量控制理念貫穿于實驗開展的各個步驟。

本文以藥品檢驗檢測實驗室為主要研究對象，以藥品檢驗員為質量控制視角，從藥品檢驗實驗室工作細節出發，聚焦于“儀器驗證”、“方法確認和驗證”、“偏差處理”、“檢驗過程中的質量控制”，從這四個層面逐一探討其內容及如何進行藥品檢驗實驗室檢驗人員質量控制。

1 儀器驗證

儀器驗證(verification of instruments)主要是指對儀器在采購、安裝、驗收和運行階段實施核查，證明儀器能夠達到預期結果的一系列活動，是實驗室日常管理過程中對儀器開展的質量管理。根據數據質量三角形理論(見圖1)[3]，儀器驗證是數據質量的基礎，其在整個分析檢驗過程中起到支撐的作用，因此，實驗室檢驗人員應了解儀器驗證的相關內容，進而明確儀器使用過程中的質量控制，充分把握儀器的生命周期規律，保證儀器數據真實準確、穩定可靠。

儀器驗證是實驗室對儀器進行的生命周期全過程管理，儀器驗證的時機包括采購、安裝、驗收、運行四個階段的驗證與核查，每個階段的實施方式均有各自的特色，這四個階段對應的儀器質量管理常用4Q驗證的方式來體現。

1.1 采購階段與設計確認

采購階段主要是圍繞儀器在購買前的用戶需求說明，確定儀器指標，對應的質量管理方法為設計確認(Design Qualification， DQ)。DQ是確認儀器的功能和操作指標滿足儀器的預定用途，以此作為選擇儀器供應商的標準。DQ包括的內容有：實驗室根據使用要求，提出實驗室需求說明 (User requirements specification ， URS)；儀器供應商有針對性地回復URS，對儀器硬件/軟件的各項指標進行設計確認；實驗室對供應商的DQ進行確認，以保證滿足儀器的預定用途；實驗室選擇供應商。DQ由實驗室負責，實驗室應確保儀器適用于預期用途。供應商只能作為儀器DQ的一部分，負責提供技術指標和其他有關信息。URS 是由實驗室提出的，不能完全依賴供應商。DQ在儀器購買前完成。

1.2 安裝階段與安裝確認

安裝階段是對新儀器或者舊儀器(發生移動或其他變化)核查到貨及安裝，儀器按照設計和規定的要求運送，現場的儀器應與配置清單一致，實驗室的環境符合儀器的操作及使用要求，儀器在實驗室環境下正確安裝，測試軟硬件符合設定要求。該階段開展的儀器質量管理為安裝確認(Installation qualification， IQ)。IQ 是確認收到的儀器與設計和指定的儀器相符，儀器在選定的環境中正確安裝，并且該儀器在這種環境中運行和使用是合適的。一般過程包括：儀器信息描述-儀器運輸-公共設施環境-組裝和安裝-網絡和數據儲存-安裝結果確認。在IQ階段需要記錄的內容包括：儀器設備的供應商、型號、序列號等信息的記錄，實驗室為驗證其完整性依據合同清單對貨物進行清點的記錄，安裝驗收報告以及實驗室溫濕度等環境是否符合安裝要求的記錄等資料，這些記錄資料應存檔。IQ屬于儀器設備首次驗證的內容，需要由實驗室和供應商在新購置或安裝的儀器設備正式投入使用前完成。

1.3 驗收階段與運行確認

驗收階段是在安裝完成后或儀器發生重大維修后，需要針對儀器設備的關鍵指標、重點功能進行核查驗收，驗收可以采用儀器校準和期間核查的結果。但需要注意的是，校準/檢定主要依據國家校準規范或計量檢定規程，與實驗室實際用到的功能可能會有差異，在使用時應予以識別。儀器期間核查的項目和核查方法沒有統一規定，各實驗室水平不同，儀器期間核查的作業指導書可能需要經過進一步細化具體操作，需完善和規范相關記錄，才能作為驗收和運行核查的依據。該階段對應的是運行確認(Operational Qualification， OQ)。OQ是確認該設備在選定的環境下能夠按照操作說明書中所示的功能運行的過程。實驗室需要按照制定好的OQ規程對儀器設備的性能指標進行測試和判定，并進行規范化的記錄。重點在于OQ規程的制定和記錄表格的受控。一般包括：固定參數測試-數據存儲/備份/存檔安全性儀器功能測試。可設計為系統單個組成的模塊式或整個系統的整體式進行驗證。應按照一定的間隔周期重復測試，其頻次取決于儀器設備本身的狀態、儀器設備生產商的建議、實驗室的使用經驗和使用的程度。當儀器設備發生重大維修、改裝或遷移后，在重新啟用前應該進行OQ，以確保設備運行。所有OQ活動應記錄并存檔。

1.4 運行階段與性能確認

運行階段則是大多數儀器長期處于的一種階段，該階段是儀器在使用中按預定間隔周期性實施一系列措施對應用指標及性能開展測試。儀器設備日常運行過程中，為確保其正常可靠狀態，可實施運行核查。運行核查是在安裝驗收合格后進行，確定儀器設備在常規使用條件下的性能自始至終與說明書一致的過程。通過運行核查可證明儀器設備對預定用途的持續適用性。運行核查近似對應于儀器的期間核查。該階段對應的儀器質量管理方式為性能確認(Performance Qualification， PQ)。PQ是確認儀器在常規使用條件下的性能自始至終與說明書一致的過程，包括性能檢查-預防性維護和修理-建立運行/校準/維護/變更控制的操作規范。PQ測試可以模擬在OQ中進行的那些測試，可以設計為模塊式或整體式，但是如果需要，其結果的質量標準可以設定得不同。在PQ期間，應對儀器設備性能進行日常檢查或在每次使用儀器設備時進行檢查，并建立使用和維護的操作規范，特別需要關注重要且最可能隨時間變化的性能參數，如液相色譜儀中的檢測器基線噪音等。當某儀器未能通過PQ測試，應對其進行維護和修理，并在維護修理后重復相關的一個或多個PQ測試，以確保儀器的合格狀態。所有的維護和校準活動均應記錄并存檔。

2 方法確認和驗證

從圖1中可以看出，分析方法在數據質量的保證中也處于重要地位。方法確認和驗證，主要是指確認某一分析方法是否適用于其使用目的的過程，開展方法確認和驗證，可以提高實驗室分析檢測數據的質量，有利于保證數據的真實可靠、有效公正。同時，檢驗人員可以通過方法確認和驗證對該分析方法有更深入和更直接的認識。開展分析方法確認和驗證，主要目的是實驗室對非標準方法、實驗室制定的方法，超出其預定范圍使用的標準方法、擴充和修改過的標準方法的方法確認，以及實驗室對新引入標準方法正式使用前的方法驗證。[4]

2.1 方法確認

在USP〈1225〉中指出，《美國藥典》所收載方法的使用者不需要驗證這些方法的準確性和可靠性，但需要確認這些方法在實際使用條件下的適應性。美國藥監局要求：出現在USP中的方法被認為已驗證，對于法定方法，廠家必須闡明該方法在實際使用情況下的狀態。我國國標GB/T 27417-2017中對方法確認進行如下描述：實驗室通過試驗，提供客觀有效證據證明特定檢測方法滿足預期的用途。

從這些對方法確認的分析中，可以看出，藥典或官方標準收載的方法在使用時不需完整驗證，但需驗證方法的適用性，即進行方法確認。方法確認主要的做法包括：(1)通過系統適用性試驗證明實驗室和系統的性能；(2)評價方法的臨界性和復雜性；(3)選擇最重要的方法性能參數；(4)根據方法的臨界性和復雜性，重復1～3個最為重要的驗證試驗；(5)使用參考標準或標準物質(參考物質)進行校準；(6)與其他方法所得的結果進行比較；(7)實驗室間比對；(8)對影響結果的因素作系統性評審；(9)方法確認一般應進行準確度、重復性、專屬性測試。

2.2 方法驗證

方法驗證的定義主要包括：

USP：方法驗證是一個通過實驗室研究來證明程序的性能參數符合期望的分析應用要求的過程。ICH：分析方法驗證的目的是顯示分析方法適用于它所期望的應用目的。FDA：方法驗證是一個闡述分析方法適合于其使用目的的過程。GB/T 27417-2017：實驗室通過核查，提供客觀有效證據證明滿足檢驗方法規定的要求。《中國藥典》2015年版四部通則9010：藥品質量標準分析方法驗證的目的是證明采用的方法適合于相應檢測要求。

符合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證：采用新的檢驗方法、檢驗方法需變更的、采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法、法規規定的其他需要驗證的檢驗方法。需要驗證的主要內容包括：準確度、精密度(重復性、中間精密度和重現性)、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性。[5]

3 偏差處理

偏差在此處主要是指任何可能影響質量的計劃之外的事件，偏差處理是對執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程等產生偏離或其他狀況，所應采取的措施。任何偏離預定的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應有記錄并立即報告主管人員及質量管理部門，應有清楚的解釋或說明，重大偏差應由質量管理部門會同其它部門進行徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應由質量管理部門的指定人員審核并簽字。偏差及其處理情況應向質量授權人通報。

實驗室中的偏差不可避免，因此需要檢驗檢測人員提高對偏差存在的認識，并從質量控制和質量管理的角度去衡量分析實驗過程中所遇到的偏離。偏差處理的方法可以通過建立糾正和預防措施(CAPA)來進行管理，主要是指對存在的或潛在的不合格原因進行調查分析，采取措施以防止問題再發生或避免發生的全部活動，從根本上消除產生不合格的原因。糾正措施是消除現存的不符合、缺陷或者其它不利因素的根源所采取的措施，避免再次發生的措施。預防措施是消除潛在的不符合、缺陷或者其它不利條件的根源所采取的措施，目的是預防再次發生，改善質量趨勢。

4 檢驗過程中的質量控制

檢驗過程中經常會存在很多的誤區或錯誤的理解，而導致最終的檢驗結果存在較大的誤差。因此，檢驗檢測人員在開展檢驗工作時，應提高對每一個步驟的理解與認識，從而有效避免對數據質量產生影響。

4.1 操作要規范

藥品檢驗過程涉及到的操作主要集中在幾個關鍵上，如稱量過程要明確“稱定”“精密稱定”的區別；定容時要注意液體彎月面與視線齊平；滴定過程要隨時關注溶液顏色變化，接近終點時要放慢滴定速度；萃取時要注意混勻，同時要不時放氣。另外，還要注意一些操作上的細節，比如加溶劑后要適當振搖一下樣品瓶，使溶劑與樣品粉末有充分的接觸，防止成團或結塊。

4.2 理解要準確

對藥典上的常用術語要有清晰明確的理解，如樣品均勻性，粉碎時要完全粉碎，對難以粉碎的少量硬塊，要混入細粉中，不能丟棄；對試劑純度要明確，鹽酸等試劑純度并非100%，在取用配制時要進行折算；對標準中的描述要進行準確理解，杜絕想當然的認識，不明確的地方要及時溝通請教。

5 總結

通過對上四個方面的梳理，可以發現實驗室外部質量控制、內部質量控制及本文探討的檢驗人員質量管理意識建立，很多環節和關鍵內容會相互涵蓋和補充。因此實驗室應在充分理解和吸收相關規定的基礎上，將檢驗人員的質量管理意識建立作為一個重要維度，納入到本實驗室質量管理計劃中，從數據源頭上開展數據質量保證，必然可以收到意想不到的效果。