64例替加環(huán)素使用病歷臨床合理用藥評價分析

吳娜梅 林志航 吳水發(fā) 黃曉威 洪珊珊

福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院藥劑科，福建泉州 362000

替加環(huán)素是首個甘氨酰環(huán)素類抗生素，為超廣譜抗菌藥物，抗菌譜可覆蓋革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌以及各種非典型病原體，對多重耐藥革蘭陰性菌包括產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL）、碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem resistant enterobacteriaceae，CRE）及碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌（carbapenem resistant acinetobacter baumannii，CRAB）有良好抗菌活性，在多重耐藥（multiple drug resistant，MDR）和泛耐藥（extensively drug resistant，XDR）革蘭陰性菌感染的治療中具有重要地位[1]。近年來，國家衛(wèi)生健康委員會相繼出臺多項文件，強調要加強替加環(huán)素專檔管理[2-4]，并于2018年9月發(fā)布《替加環(huán)素臨床應用評價細則》[5]，為替加環(huán)素的臨床應用評價提供指導和依據(jù)。本研究旨在考察我院替加環(huán)素的臨床應用情況，對不合理用藥問題進行探討，以期促進其合理應用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月～2019年9月使用替加環(huán)素的病歷64份，收集患者住院科室、性別、年齡、診斷、替加環(huán)素使用情況等基本信息，參照《替加環(huán)素臨床應用評價細則》[5]，根據(jù)藥品說明書及相關循證醫(yī)學文獻對評價細則作適當調整，從適應證、給藥方案、病原學及療效評估、特殊使用級抗菌藥物處方與會診等方面進行點評。總分100分，采用扣分制，權重分數(shù)高的部分代表評價側重點，根據(jù)不合理情況予以扣分，扣完為止（最低0分）。

1.2 統(tǒng)計學分析

采用SPSS26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以（）表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。

2 結果

2.1 患者基本信息

點評替加環(huán)素使用病歷64份，其中男52例，女12例，年齡25～89歲，中位年齡（四分位數(shù)間距）為66（23）歲。微生物送檢率為100.00%（64/64），病原菌培養(yǎng)陽性率為96.88%（62/64），共分離細菌163株（剔除同一患者相同部位分離的重復菌株），菌株來源主要為痰液、腹水、靜脈全血等，其中痰標本占68.71%（112/163）。患者中位住院天數(shù)（四分位數(shù)間距）為30.50 （24） d，替加環(huán)素平均用藥天數(shù)為（10.98±7.04）d。

2.2 臨床診斷

感染診斷以肺部感染、感染性休克、膿毒血癥、腹腔感染為主，多數(shù)合并多種感染。其中社區(qū)獲得性肺炎、重癥肺炎等肺部感染62例，感染性休克24例，膿毒血癥14例，肝膿腫、腹膜炎10例。基礎疾病包括呼吸衰竭39例、腎損傷30例、肝功能不全27例、高血壓21例、主動脈及冠狀動脈硬化20例、糖尿病16例、惡性腫瘤14例、心力衰竭14例、多臟器功能衰竭11例等。

2.3 微生物送檢情況

共分離菌株163株，前5位病原菌為鮑曼不動桿菌、白色念珠菌、嗜麥芽窄食單胞菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希氏菌。檢出耐藥菌85株，包括54株CRAB、8株碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌（carbapenem resistant pseudomonas aeruginosa，CRPA）、5株CRE（產(chǎn)氣腸桿菌2株、弗勞地枸櫞酸桿菌2株、斯氏普羅威登斯菌1株）、9株產(chǎn)ESBL腸桿菌（大腸埃希氏菌8株、陰溝腸桿菌1株）、4株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）、3株耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（methicillin-resistant coagulase-negative staphylococcus，MRCNS）（腐生葡萄球菌2株、頭狀葡萄球菌1株）、2株耐甲氧西林表皮葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus epidermidis，MRSE），見表1。

2.4 替加環(huán)素應用情況

點評替加環(huán)素使用病歷64例，其中100分41例，90分9例，85分11例，80分1例，75分1例，0分1例。見表2。存在的問題包括替加環(huán)素用藥依據(jù)不足、病原學依據(jù)不充分、XDR革蘭陰性菌感染時采用單藥治療、聯(lián)合用藥不適宜、用法用量不適宜、療程不適宜。

3 討論

替加環(huán)素對革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌和非典型病原體均有抗菌活性，特別對產(chǎn)ESBL腸桿菌科細菌、CRAB、CRE等MDR或XDR革蘭陰性菌有良好的抗菌活性，對MRSA、PRSP和VRE的體外作用優(yōu)于萬古霉素和利奈唑胺，但對銅綠假單胞菌和變形桿菌無抗菌活性。目前臨床主要用于確診或高度懷疑XDR、PDR革蘭陰性桿菌所致的復雜成人腹腔感染和社區(qū)獲得性肺炎等感染[1，6]。在嚴峻的耐藥形勢下，替加環(huán)素是治療XDR、PDR革蘭陰性菌感染的重要選擇之一。加強替加環(huán)素專檔管理，提高合理用藥水平，對保障患者用藥安全和延緩細菌耐藥有重要意義。

通過醫(yī)囑點評發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素主要用于CRAB所致的社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、重癥肺炎、腹腔感染等感染性疾病的治療。替加環(huán)素說明書尚未批準醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎（HAP/VAP）的適應證[7]，但由于我國大型醫(yī)院HAP的常見病原菌以鮑曼不動桿菌為主[8]，可選擇的敏感藥物有限，替加環(huán)素超適應證用藥有其流調依據(jù)[9]。適應證扣分的病歷為1例80歲男性患者，診斷為急性彌漫性腹膜炎、肺部感染、復雜性腹腔感染（熱帶念珠菌）、手術后切口感染（熱帶念珠菌）、膿毒性休克，膿液培養(yǎng)出熱帶念珠菌，予替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦，該患者使用替加環(huán)素的病原學依據(jù)不充分，建議根據(jù)病原學及藥敏結果選擇合適的抗菌藥物治療。

表1 病原菌分布情況（n）

64份病歷共檢出耐藥菌85株，對替加環(huán)素的合理使用有重要指導意義。因此，臨床上使用替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物時應積極進行微生物送檢，注重病原學及藥敏結果。點評病歷多為高齡患者，有ICU住院史、長期臥床史、高效廣譜抗菌藥物使用史或合并嚴重基礎疾病，這些因素可能改變呼吸道、消化道等處的定植菌，削弱機體對感染的免疫反應，導致定植菌播散。當微生物送檢標本，特別是痰標本，分離到CRAB時，應結合臨床表現(xiàn)區(qū)分是感染或是定植，并根據(jù)藥敏結果選擇最佳的抗菌藥物。同時應加強手衛(wèi)生、環(huán)境消毒等院感防控工作，有效切斷傳染源，防止CRAB在院內傳播[10-11]。

23份病歷中有14份因給藥方案不合理被扣分，包括用法用量不適宜、治療XDR革蘭陰性菌感染采用單藥治療、聯(lián)合用藥不適宜。替加環(huán)素的推薦劑量為負荷量100mg，維持量50mg q12h。替加環(huán)素在重度腎功能損害患者的藥代動力學參數(shù)無顯著改變[12]，但在中度肝功能損害（Child Pugh B級）患者總清除率降低25%、t1/2延長23%，在重度肝功能損害（Child Pugh C級）患者總清除率降低55%、t1/2延長43%。重度肝功能損害者需調整維持劑量為25mg q12h，并在治療期間嚴密監(jiān)測臨床反應、實驗室變量和合并癥狀的變化[13]。本研究存在3例肝功能衰竭（Child-Pugh C級）患者未進行劑量調整，尚有1例患者采用50mg q8h給藥方案不合理。此外，替加環(huán)素未給予負荷劑量、100mg q12h持續(xù)給藥的不合理用藥情況較多。相關研究推薦根據(jù)MIC值調整替加環(huán)素給藥劑量，當MIC＜0.5時，按說明書推薦劑量給藥；當MIC≥1時，采用200mg負荷劑量和100mg維持劑量[14-15]。替加環(huán)素在治療HAP或VAP，以及CRE、CRAB等引起的重癥感染時劑量加倍（100mg q12h）[5]，可能增強療效、降低死亡率，但需注意不良反應事件的發(fā)生[16]。

表2 替加環(huán)素臨床應用評價扣分病歷（23例）

替加環(huán)素組織分布廣泛，但血藥濃度較低，常需與其他抗菌藥物聯(lián)合應用。為確保療效、延緩細菌耐藥，推薦替加環(huán)素與多黏菌素類、碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、氨基糖苷類等兩藥或三藥聯(lián)合使用[10]。點評的病歷多采用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦或碳青霉烯類的用藥方案。存在1例肺部感染患者，痰液培養(yǎng)出CRAB和肺炎克雷伯菌，采用替加環(huán)素單藥治療11d，對于XDR革蘭陰性菌感染一般不宜單藥治療。另有1例敗血癥、泌尿道感染患者，靜脈全血和中段尿培養(yǎng)出弗勞地枸櫞酸桿菌（CRE），予替加環(huán)素聯(lián)合頭孢曲松進行治療，該聯(lián)合用藥方案的循證醫(yī)學證據(jù)不足。

替加環(huán)素的使用療程應根據(jù)患者的感染部位、病情嚴重程度、病原菌結果和基礎疾病而定[9]，療程過短可能導致治療失敗，過長可出現(xiàn)耐藥，且與全因死亡風險增加相關[1]。本研究有6份病歷替加環(huán)素用藥療程不適宜，其中1例腹腔感染患者（男，56歲，住院35d），血培養(yǎng)白色念珠菌，腹水培養(yǎng)MRCNS、CRAB，胸水培養(yǎng)CRAB、白色念珠菌，先后予美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合替加環(huán)素治療26d。另1例腹腔感染、膿毒性休克并院內獲得性肺炎患者（男，54歲，住院48d），痰培養(yǎng)CRAB，腹水培養(yǎng)出產(chǎn)氣腸桿菌（CRE）、糞腸球菌、大腸埃希氏菌（ESBL）、CRPA、肺炎克雷伯菌、山羊葡萄球菌，腦脊液培養(yǎng)山羊葡萄球菌，先后予亞胺培南/西司他丁、頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素治療30d。替加環(huán)素用于治療復雜性腹腔感染、復雜性皮膚軟組織感染及皮下組織感染的推薦療程為5～10d，用于治療社區(qū)/醫(yī)院獲得性肺炎推薦療程7～14d[9]。

我院自2017年4月對替加環(huán)素進行專檔管理，實行替加環(huán)素醫(yī)囑在線會診審批流程和信息化專檔管理，由具有相應處方權限的醫(yī)師開具醫(yī)囑，經(jīng)特殊使用級抗菌藥物會診專家會診同意后方可使用，會診專家均為感染病科、呼吸內科、重癥醫(yī)學科、臨床藥學、臨床微生物等感染相關專業(yè)高級專業(yè)技術職稱人員[17]。

總體而言，我院替加環(huán)素的臨床應用基本合理，但替加環(huán)素的應用尚需嚴格把握用藥指征，注重病原學及藥敏結果，根據(jù)PK/PD理論選擇合適的給藥方案，在治療XDR革蘭陰性菌感染時采用聯(lián)合治療，并確保療程適宜，同時消除感染危險因素，積極處理原發(fā)和基礎疾病。此外應加強院感防控介入，有效切斷多重耐藥菌傳染源。還應發(fā)揮臨床藥師的作用，開展合理用藥培訓、醫(yī)囑實時點評及反饋干預，促進臨床合理用藥。