達(dá)托霉素治療革蘭陽性菌膿毒癥的臨床療效

孫 強(qiáng) 王麗環(huán) 王 偉

1.天津市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300121；2.天津市紅橋醫(yī)院內(nèi)三科，天津 300131

膿毒癥（sepsis）的發(fā)病率與死亡率居高不下，而決定其預(yù)后的關(guān)鍵因素是感染能否得到有效的控制。近年來相關(guān)研究顯示[1-2]，革蘭陽性菌在膿毒癥患者中的檢出率呈上升的趨勢，且其耐藥狀況嚴(yán)重，是造成膿毒癥患者死亡的重要致病菌[3-6]。達(dá)托霉素（ daptomycin）是近年來應(yīng)用于臨床的環(huán)脂肽類抗生素，對革蘭陽性菌具有良好的抗菌活性且作用迅速，被批準(zhǔn)用于革蘭陽性菌引起的皮膚軟組織感染、血行感染等，但達(dá)托霉素對革蘭陽性菌所致膿毒癥臨床療效的研究報道不多。本研究通過回顧性分析天津市人民醫(yī)院應(yīng)用達(dá)托霉素治療膿毒癥患者的臨床資料，并與萬古霉素進(jìn)行比較，探討達(dá)托霉素治療革蘭陽性菌所致膿毒癥的療效及臨床應(yīng)用前景。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月～2019年6月就診于天津市人民醫(yī)院確診為革蘭陽性菌感染并應(yīng)用達(dá)托霉素（daptomycin， 美國阿斯利康產(chǎn)品，J20140146）與萬古霉素（vancomycin，禮來公司產(chǎn)品，H20080356）治療的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）達(dá)托霉素/萬古霉素治療時間超過72h；（2）符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；（3）符合革蘭陽性菌感染確診標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱、抗革蘭陰性菌治療3d感染癥狀體征無改善并找到病原學(xué)依據(jù)。本研究共納入符合入選診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者54例，其中應(yīng)用達(dá)托霉素治療的患者29例，男、女分別為16例、13例，平均年齡（62.0±11.7）歲，萬古霉素組25例，男、女分別為15例、10例，平均年齡（63.5±10.7）歲。所有患者快速序貫器官衰竭評分（qSOFA評分）均≥2，其中需要機(jī)械通氣者13例，使用升壓藥物者32例；合并腎功能不全8例、高血壓9例、2型糖尿病7例、慢性阻塞性肺疾病5例，其他基礎(chǔ)疾病包括風(fēng)濕性心臟病、惡性腫瘤等；感染原發(fā)灶為腹腔感染（12例）、泌尿系感染（10例）、血行感染（9例）、肛周膿腫（7例）、肝、膽道感染（7例）等；致病菌最為常見的為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（14例）與表皮葡萄球菌（9例）、糞腸球菌（7例）、鏈球菌（7例）與屎腸球菌（7例），見表1。所有患者存在腹腔感染、肛周膿腫、化膿性膽管炎、壞死性筋膜炎等均采用切開或經(jīng)皮肝穿刺等外科方法引流膿液，同時予對癥支持等基本治療。

1.2 治療方案

應(yīng)用達(dá)托霉素治療患者：達(dá)托霉素6mg/（kg·d），靜脈滴注。如果患者存在腎功能不全，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整達(dá)托霉素的用藥劑量，公式如下： [140-年齡（歲）]×體重（kg）/[72×0.0113×血肌酐（μmol/L）]（注：女性需乘以0.85），肌酐清除率≥30mL/min，24h給藥1次；肌酐清除率＜30mL/min，每48小時給藥1次；應(yīng)用達(dá)托霉素療程最長17d，最短4d，中位時間為10d。應(yīng)用萬古霉素治療的患者：萬古霉素0.5g q8h，嚴(yán)重感染者1g q12h，靜脈滴注，并根據(jù)腎功能調(diào)整用藥劑量，療程最長14d，最短5d，中位時間為9d。

1.3 資料收集

本研究為回顧性病例調(diào)查研究。收集包括性別、年齡、快速序貫器官衰竭評分（quick Sequential Organ Failure Assessment，qSOFA評分）、基礎(chǔ)疾病等一般臨床資料以及感染來源、致病菌、臨床療效、細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間等治療相關(guān)的臨床指標(biāo)。根據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》2015版[7]評估臨床療效，分為無效、進(jìn)步、顯效、痊愈四級評定，其中痊愈與顯效病例合稱為總有效病例，并計(jì)算總有效率。治療療效判定：（1）無效。①感染導(dǎo)致的死亡；②抗菌藥物治療14d后感染的癥狀及體征仍無明顯改善。（2）進(jìn)步。用藥后病情有所改善，但實(shí)驗(yàn)室檢查未正常，致病菌仍未清除。（3）顯效。癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和致病菌培養(yǎng)等4項(xiàng)指標(biāo)中3項(xiàng)恢復(fù)正常。（4）痊愈。顯效中4項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常。根據(jù)致病菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰（連續(xù)2次及以上）的病例數(shù)計(jì)算細(xì)菌轉(zhuǎn)陰率。收集患者體溫變化情況，計(jì)算體溫達(dá)到正常所需時間的平均值，同時記錄患者全身狀況與食欲改善情況。

表1 54例革蘭陽性菌所致膿毒癥患者臨床資料

1.4 安全性指標(biāo)

收集患者治療前后的血常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶等檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)，同時調(diào)查并記錄用藥過程中出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的不良事件，如肌痛、胃腸道反應(yīng)、頭痛、皮疹等，并根據(jù)結(jié)果計(jì)算藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 達(dá)托霉素與萬古霉素臨床療效、細(xì)菌清除情況、臨床癥狀改善情況等比較

達(dá)托霉素組與萬古霉素組間臨床總有效率（79.31%與75.00%）、治療終點(diǎn)培養(yǎng)陽性率（24.14%與24.00%）、治療終點(diǎn)細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率（75.86%與76.00%）、死亡率等比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但達(dá)托霉素組4d培養(yǎng)陽性率（41.38%）、體溫下降時間[（4.95±3.22）d]明顯小于萬古霉素組的72.00%與（7.20±2.25）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2、表3。

表2 達(dá)托霉素與萬古霉素對革蘭陽性菌膿毒癥臨床療效比較[n（%）]

表3 兩組對革蘭陽性菌膿毒癥臨床癥狀及細(xì)菌清除情況、死亡率等比較

2.2 不良反應(yīng)情況

達(dá)托霉素組共有3例出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，包括1例血肌酸激酶（CK）升高、1例肝酶增高及1例頭痛，但均較輕微，沒有患者因不良反應(yīng)而終止達(dá)托霉素治療。6例腎功能不全患者應(yīng)用達(dá)托霉素治療過程中也未出現(xiàn)腎功能惡化的情況；萬古霉素治療組1例出現(xiàn)皮疹，停藥后很快消失。1例出現(xiàn)輕度惡心，但未因此而停藥，其余未見異常。

3 討論

世界范圍內(nèi)膿毒癥的發(fā)病率和死亡率居高不下，并有逐年上升的趨勢，給社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低膿毒癥的發(fā)病率和死亡率已成為目前重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的問題之一，而治療膿毒癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于感染的控制[8]。近年來，革蘭陽性菌在膿毒癥患者中的檢出率逐漸增高，且其多重耐藥狀況日趨嚴(yán)重[9]，是造成膿毒癥患者死亡的重要原因。目前糖肽類藥物及利奈唑胺仍是治療革蘭陽性菌感染的常用藥物，然而，已在國內(nèi)外先后出現(xiàn)了對萬古霉素中介（VISA）或耐藥（VRSA）的金黃色葡萄球菌以及對利奈唑胺耐藥的腸球菌[10-11]，這就需要更為有效的抗菌藥物以滿足膿毒癥患者的治療需要。達(dá)托霉素是玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵液中提取得到的一種新型脂肽類抗菌藥物，對革蘭陽性菌特別是多重耐藥的革蘭陽性菌具有強(qiáng)大的抗菌活性[12-14]，在革蘭陽性菌所致的血行感染、皮膚軟組織感染、骨髓炎、心內(nèi)膜炎等[15-16]具有良好的臨床效果。由于其具有獨(dú)特的“分步”殺菌模式，使之與其他抗生素?zé)o交叉耐藥，同時還擁有引人注意的特性：（1）殺菌作用速度快且具有濃度依賴性；（2）對生長期和穩(wěn)定期的細(xì)菌均有殺菌作用；（3）雖然細(xì)菌被殺死，但并未溶菌，因此引起炎癥反應(yīng)最小。本研究通過回顧性分析達(dá)托霉素在革蘭陽性菌所致膿毒癥患者中的應(yīng)用，探討其對膿毒癥患者治療的有效性與安全性，同時初步探討其 “非溶菌性殺菌模式”在膿毒癥中是否有其獨(dú)特的優(yōu)勢。

本研究共納入54例患者，均符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)。其感染灶包括血行感染、泌尿系感染、腹腔感染、壞死性筋膜炎等；致病菌為革蘭陽性菌，包括MRSA、表皮葡萄球菌、腸球菌等，致病菌分布情況與國內(nèi)其他報道基本一致[10，16]。結(jié)果顯示，應(yīng)用達(dá)托霉素治療革蘭陽性菌所致的膿毒癥，臨床總有效率以及細(xì)菌的清除率均較高，分別達(dá)到79.31%和75.86%，提示達(dá)托霉素對體內(nèi)革蘭氏陽性菌具有良好的抗菌活性，對革蘭陽性菌所致膿毒癥患者的療效確切。本研究還發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素治療革蘭陽性菌所致的膿毒癥，平均退熱時間及致病菌轉(zhuǎn)陰時間較萬古霉素治療所需時間更短，而這在泌尿系感染、血行感染及皮膚軟組織感染的患者中表現(xiàn)更為明顯，分析這可能與達(dá)托霉素殺菌速度快，血液內(nèi)濃度高以及獨(dú)特的非溶菌性殺菌作用有關(guān)，因細(xì)菌菌體不裂解，故引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)小，這對于減少膿毒癥的全身炎癥反應(yīng)和器官損害具有十分重要的意義。此外，本研究顯示，29例膿毒癥患者中僅出現(xiàn)3例與達(dá)托霉素相關(guān)的不良反應(yīng)，而且反應(yīng)較輕微，不需要停藥，提示達(dá)托霉素可安全的應(yīng)用于革蘭陽性菌感染所致的膿毒癥患者。綜上所述，達(dá)托霉素是一種快速有效且安全的殺菌藥物，可作為治療膿毒癥的藥物選擇之一，但由于本研究的病例數(shù)尚少，更多結(jié)論需待進(jìn)一步研究證實(shí)。

基于此，本研究認(rèn)為達(dá)托霉素治療革蘭陽性菌所致的膿毒癥，具有殺菌速度快、炎癥反應(yīng)輕、臨床癥狀改善快等特點(diǎn)，且安全可行，值得臨床推薦。