肝素(heparin)

1概述

加拿大DrugBank數(shù)據(jù)庫和國外文獻(xiàn)將肝素列為窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）[1-2]，但中國、美國、日本等國家暫未明確將肝素納入NTIDs，這還有待達(dá)成共識。

肝素屬黏多糖硫酸酯類抗凝藥，具有使新鮮血液凝固延遲的作用，其抗凝作用復(fù)雜，可影響凝血過程的多個(gè)環(huán)節(jié)。該藥臨床主要用于防治血栓形成或栓塞性疾病，以及各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血，也可用于血液透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中[3]。肝素是我國醫(yī)保用藥，雖然逐漸被低分子肝素和新型抗凝藥替換使用，但2019年的《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2版）》[4]中明確指出，在ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）早期救治中，應(yīng)首選肝素，通常不以低分子肝素替代肝素。目前，只有依諾肝素在STEMI救治中有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但前提是需要靜脈注射30 mg，繼以每12 h皮下注射1 mg/kg，其他國產(chǎn)的低分子肝素在STEMI救治中無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[4]。

2安全用藥提示

2.1替換使用

目前，由于肝素具有生物利用度低、半衰期短、個(gè)體差異大、治療窗窄且易引起血小板減少等局限性，已逐步被低分子肝素所取代，國內(nèi)上市低分子肝素及其制劑已取代了肝素90%的臨床市場[5]，此外，以達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、阿加曲班、磺達(dá)肝癸鈉等為代表的新型抗凝藥與傳統(tǒng)藥物相比顯示出較大優(yōu)勢，為靜脈血栓栓塞（VTE）、房顫等患者帶來了新的希望，甚至在某些領(lǐng)域可能取代肝素成為抗凝治療的一線藥物[6]。但在腦梗死的治療方面，有研究認(rèn)為，肝素分次靜脈滴注治療進(jìn)展型腦梗死較低分子肝素療效好且更安全[7]。

2.2警示

不能控制的活動性出血患者，有出血性疾病（包括血友病、血小板減少性或血管性紫癜）的患者，外傷或術(shù)后滲血者，先兆流產(chǎn)者，感染性心內(nèi)膜炎者，胃、十二指腸潰瘍者，嚴(yán)重肝、腎功能不全者，嚴(yán)重未控制的高血壓、顱內(nèi)出血患者，對肝素過敏者禁用；妊娠最后3個(gè)月或產(chǎn)后，有增加母體出血危險(xiǎn)，尤其是在分娩時(shí)須慎用，有過敏性疾病及哮喘病史者、接受口腔手術(shù)等易致出血操作的患者、已口服足量的抗凝藥者、月經(jīng)量過多者應(yīng)慎用；硬膜外麻醉時(shí)盡可能地暫停用藥；60歲以上老年人，尤其是老年女性對肝素較為敏感，用藥期間容易出血，應(yīng)減少用量，加強(qiáng)監(jiān)測；對蛇咬傷所致DIC無效；易致眶內(nèi)及顱內(nèi)出血，眼科與神經(jīng)科手術(shù)及有出血性疾病者，不宜作為預(yù)防用藥[8]。

2.3治療監(jiān)測

直接靜脈注射即刻發(fā)揮最大抗凝效應(yīng)，以后逐漸下降，3～4 h消失后血凝恢復(fù)正常。靜脈滴注起效時(shí)間取決于滴注速度。皮下注射起效一般在20～60 min內(nèi)，存在個(gè)體差異：靜脈注射后半衰期（t1/2）為1～6 h，平均為1.5 h，與用量相關(guān)，按體重靜脈注射100、200或400 U/kg，t1/2分別為56、96、152 min。使用前宜測定全血凝固時(shí)間（試管法）或活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT或KPTT）以及一期法凝血酶原時(shí)間。治療期間應(yīng)測定全血凝固時(shí)間（試管法）或活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT或KPTT）、血細(xì)胞比容、糞便潛血試驗(yàn)、尿隱血試驗(yàn)及血小板計(jì)數(shù)等。早期逾量的表現(xiàn)有黏膜和傷口出血，齒齦滲血，皮膚癌斑或紫斑，鼻出血，月經(jīng)量過多等。嚴(yán)重時(shí)有內(nèi)出血征象，表現(xiàn)為腹痛、腹脹、背痛、麻痹性腸梗阻、咯血、嘔血、血尿、血便及持續(xù)性頭痛，甚至可使心臟停搏。肝素干擾凝血酶原時(shí)間的測定必須在應(yīng)用肝素4 h后重復(fù)測定。肝素代謝迅速，輕微過量時(shí)停用即可，嚴(yán)重過量時(shí)應(yīng)用魚精蛋白緩慢靜脈注射予以中和，通常1 mg魚精蛋白能中和100 U肝素，如果肝素注射后已超過30 min，魚精蛋白用量需減半[8]。

2.4相互作用

肝素在肝內(nèi)經(jīng)肝素酶作用，部分分解為尿肝素，大量靜脈給藥后則50%以原形排出。（1）本品與下列藥物合用，可加重出血危險(xiǎn)。①香豆素及其衍生物，可導(dǎo)致嚴(yán)重的因子Ⅸ缺乏而致出血；②阿司匹林及非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，包括甲芬那酸、水楊酸等均能抑制血小板功能，并能誘發(fā)胃腸道潰瘍出血；③雙嘧達(dá)莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能；④腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素等易誘發(fā)胃腸道潰瘍出血；⑤其他尚有利尿酸、組織纖溶酶原激活物（tPA）、尿激酶，鏈激酶等。（2）肝素并用碳酸氫鈉、乳酸鈉等糾正酸中毒的藥物可促進(jìn)肝素的抗凝作用。（3）肝素與透明質(zhì)酸酶混合注射，既能減輕肌注痛，又可促進(jìn)肝素吸收。但肝素可抑制透明質(zhì)酸酶活性，故兩者應(yīng)臨時(shí)配伍使用，藥物混合后不宜久置。（4）肝素可與胰島素受體作用，從而改變其與胰島素的結(jié)合和作用。已有肝素致低血糖的報(bào)道。（5）與本品有配伍禁忌的藥物：卡那霉素、阿米卡星、柔紅霉素、乳糖酸紅霉素、硫酸慶大霉素、氫化考的松琥珀酸鈉、多粘菌素B、阿霉素、妥布霉素、萬古霉素、頭孢孟多、頭孢氧哌唑、頭孢噻吩鈉、氯喹、氯丙嗪、異丙嗪、麻醉性鎮(zhèn)痛藥。（6）甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶與本品有協(xié)同作用[8-9]。

參考文獻(xiàn)

[1]Narrow therapeutic index drugs[EB/OL]. [2020-11-13]. https：//www.drugbank.ca/categories/DBCAT003972.

[2]Li XX， Yin J， Tang J， et al. Determining the balance between drug efficacy and safety by the network and biological sys‐ tem profile of its therapeutic target[J]. Front Pharmacol， 2018， 9：1245.

[3]趙杰，張冠東，薛智民，等.應(yīng)用HFMEA法促進(jìn)肝素鈉注射液在兒童用藥中的安全管理[J].中國藥房， 2017（28）：4838.

[4]國家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會，中國藥師協(xié)會.急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2版）[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）， 2019，11（1）：40-65.

[5]低分子肝素產(chǎn)品升級，靜觀市場格局變化.中國生化制藥工業(yè)協(xié)會[EB/OL].（2016-08-16）[2020-11-13]. http：//www. cbpia.org/info.php？id=3196.

[6]尤國皎，都麗萍，陳躍鑫，等.我國已上市新型抗凝藥物的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志， 2017， 15（1）： 1-7.

[7]滕文濤，譚現(xiàn)花.低分子肝素與肝素鈉的臨床應(yīng)用比較[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，26（1）：80-83.

[8]國家基本藥物臨床應(yīng)用指南和處方集編委會.國家基本藥物處方集（化學(xué)藥品和生物制品）2018年版[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2019：490-495.

[9]上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司.肝素鈉注射劑說明書[Z].（2016-12-27）[2020-11-13].