炔雌醇/孕酮（ethinyl estradiol/progestin）

1概述

日本將炔雌醇列入窄治療指數藥物（NTIDs）目錄[1]，也有文獻將炔雌醇列入NTIDs目錄[2]，而我國和美國都將炔雌醇/孕酮列入NTIDs目錄[1，3]。孕酮為常用的孕激素，有天然孕酮及其衍生物，如甲羥孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮、環丙孕酮、屈螺酮等，現在使用的都是孕酮衍生物。

炔雌醇常和孕酮衍生物組成復方制劑，通過抑制排卵，達到抗生育的目的。炔雌醇/環丙孕酮是我國醫保用藥，也被列入國家基本藥物目錄[4]，復方炔諾酮片、復方左炔諾孕酮片等也被列入我國國家基本藥物目錄。在國內指南中，2020年《青少年避孕服務指南》[5]、2020年《40歲及以上女性避孕指導專家共識》[6]及2018年《女性避孕方法臨床應用的中國專家共識》[7]均推薦含炔雌醇的短效復方口服避孕藥（COC）；2018年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[8]推薦短效COC作為育齡期無生育要求的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的首選藥物；2018年《排卵障礙性異常子宮出血診治指南》[9]和《圍絕經期異常子宮出血診斷和治療專家共識》[10]推薦含炔雌醇的短效COC用于子宮出血期止血。2016年《WHO實踐建議避孕措施（第3版）》[11]及2017年性與生殖保健學院（FSRH）指南《年齡超過40歲女性避孕》[12]均指出，對于40歲以上的女性而言，含≤30μg炔雌醇的COC應被視為一線COC制劑，因為與含有更高劑量雌激素的配方相比，靜脈血栓栓塞（VTE）、心血管疾病和中風的風險可能更低。

2安全用藥提示

2.1替換使用

盡管替換使用研究少見，不同企業生產的炔雌醇復方制劑，仍應謹慎替換或不替換。

2.2警示

以屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）為例。①吸煙增加本品導致的嚴重心血管事件風險，該風險隨年齡（尤其是超過35歲的女性）及吸煙數量升高而升高。因此，超過35歲且吸煙的女性不應使用本品。②有下列情況的婦女不能使用本品：現在或過去有深靜脈血栓或肺栓塞、腦血管疾病、冠心病、血栓形成性心臟瓣膜病或血栓形成性心臟節律疾病（例如亞急性細菌性心內膜炎伴瓣膜疾病或心房纖顫）、遺傳性或獲得性高凝疾病、未控制的高血壓、糖尿病伴血管疾病、伴局灶性神經癥狀的頭痛、伴有或不伴有先兆的偏頭痛并且年齡超過35歲、未診斷的異常子宮出血、現在或既往有乳腺癌或其他雌激素或孕激素敏感的癌癥、肝臟良性和惡性腫瘤或肝臟疾病、妊娠（因為在妊娠中沒有理由使用COC）[13]、對本品活性成分或其他任何賦形劑過敏、服用的丙肝藥物組合中含奧比他韋或帕利普韋/利托那韋及合用或不合用達薩布韋。

2.3治療監測

服用COC的女性應每年到衛生服務機構檢查血壓和其他適用的檢查；如果有無法解釋的視力下降、眼球突出、復視、視神經乳頭水腫或視網膜血管病變，停用本品；屈螺酮具有抗鹽皮質激素活性，在高風險患者中有導致高鉀血癥的可能，必要時進行血鉀監測；肝功能監測；血壓監測；COC可能會改變一些實驗室檢查結果，如凝血因子、血脂、葡萄糖耐量和結合蛋白，可能需要調整某些藥物的用藥劑量[13]。

2.4相互作用

其他藥物對COC的影響，以屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）為例予以介紹。①減弱COC效果的物質，可誘導特定酶包括CYP3A4的藥物或草藥可降低COC的有效性或加重突破性出血，如苯妥英、巴比妥類、卡馬西平、波生坦、非爾氨酯、灰黃霉素、奧卡西平、利福平、托吡酯和含圣約翰草（貫葉連翹）的藥品。②可升高COC血漿濃度的物質，阿托伐他汀與含有炔雌醇的特定COC合用，可使炔雌醇的AUC升高大約20%。抗壞血酸和對乙酰氨基酚可升高血漿炔雌醇濃度，可能是通過抑制結合。合并使用中度和強效CYP3A4抑制劑，例如唑類抗真菌劑（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑）、維拉帕米、大環內酯類（如克拉霉素、紅霉素）、地爾硫？和西柚汁可增加雌激素或孕激素或兩者的血漿濃度。在以絕經期婦女為對象實施的一項臨床藥物相互作用研究中，每日一次給藥含屈螺酮3 mg/炔雌醇0.02 mg的藥片與每日兩次給予強效CYP3A4抑制劑酮康唑200 mg合并用藥持續10 d，導致屈螺酮的系統暴露量中度增加。③人免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑以及非核苷酸反轉錄酶抑制劑：在合用了HIV蛋白酶抑制劑或非核苷類反轉錄酶抑制劑的一些病例中，觀察到了雌激素和孕激素的血漿濃度顯著變化（升高和降低）。④抗生素：在同時使用激素避孕藥和抗生素時，曾經有妊娠報告，但是，臨床藥代動力學試驗沒有發現抗生素對合成類固醇的血漿濃度有一致的影響。

COC對其他藥物的影響：①含有炔雌醇的COC可能會抑制其他化合物的代謝。已發現COC可顯著降低拉莫三嗪的血漿濃度，可能是因誘導拉莫三嗪的葡萄糖醛酸結合。這可降低拉莫三嗪對癲癇的控制作用。因此，可能需要調整拉莫三嗪的劑量。②增加CYP450酶血漿濃度的復方口服避孕藥。在臨床研究中，給予含炔雌醇的激素避孕藥會導致CYP3A4底物（如咪達唑侖）的血漿濃度不出現任何增加或僅輕微增加，而CYP2C19底物（如奧美拉唑和伏立康唑）和CYP1A2底物（如茶堿和替扎尼定）的血漿濃度可能會出現輕微或中度增加。③因為使用COC時會增加甲狀腺結合球蛋白的血清濃度，所以正在進行甲狀腺激素替代療法的婦女可能需要增加甲狀腺激素的劑量。④增加血清鉀濃度的可能性[13]。

參考文獻

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