他克莫司(tacrolimus)

1概述

他克莫司是公認的窄治療指數藥物（NTIDs）之一，并為中國、日本和加拿大等國家的NTIDs目錄所收載[1-2]。在臨床工作中，他克莫司也屬于常用的NTIDs[3]。

他克莫司為鈣調磷酸酶抑制劑，1994年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于肝臟移植，1997年被批準用于腎臟移植，1999年在我國上市[4-5]。他克莫司可抑制T細胞內鈣依賴性信號轉導通路，從而阻止一系列淋巴因子的基因轉錄，常用于預防肝臟和/或腎臟移植術后移植物排斥反應[6]。該藥為我國醫保用藥[7]，目前已成為肝臟移植和腎臟移植受者的主要免疫抑制劑[8-9]。2009年，改善全球腎臟病預后（KDIGO）指南推薦他克莫司為腎移植術后一線基礎用藥[10]。

2安全用藥提示

2.1替換使用

有關替換使用的研究發現，他克莫司仿制藥與原研藥的理化特性和藥代動力學參數不同；此外，替換為仿制藥后需要更頻繁地進行劑量調整，且排斥反應的發生率及處理排斥反應的醫療成本均相應增加[11-17]。在實體器官移植受者中，支持免疫抑制劑仿制藥與原研藥臨床等效的數據有限。而且，在仿制藥彼此之間并未進行生物等效性研究，臨床實踐中多個不同免疫抑制劑仿制藥之間的替換是另一大隱患[18]。因此，《加拿大實體器官移植免疫抑制劑仿制藥的應用觀點》[18]、《美國腎臟病白皮書（移植中的藥物替換）》[19]、《歐洲器官移植學會咨詢委員會免疫抑制劑仿制品替代應用的建議》[20]、《他克莫司個體化治療治療藥物監測專家共識》[21]等多國權威指南/共識，對于免疫抑制仿制藥的臨床應用都持謹慎觀點。

2.2警示

對他克莫司或其他大環內酯類藥物過敏者禁用，對他克莫司任何成分過敏者也禁用[6]。

2.3治療監測

他克莫司作為NTIDs，其半衰期個體差異大：健康受試者全血平均半衰期約為43 h；成人和兒童肝臟移植患者，平均半衰期分別為11.7 h和12.4 h；而成人腎移植患者為15.6 h。他克莫司全血谷濃度維持在20 ng/mL以下時，大多數患者臨床狀況可控。肝臟移植患者：術后1個月內目標全血谷濃度為10～15 ng/mL，第2～3個月為7～11 ng/mL，3個月后為5.0～8.0 ng/mL并維持。腎臟移植患者：術后1個月內目標全血谷濃度為6～15 ng/ mL，第2～3個月為8～15 ng/mL，第4～6個月為7～12 ng/mL，6個月后為5～10 ng/mL并維持。服用他克莫司的患者感染風險增加（病毒、細菌、真菌和原蟲）；已有的感染可能會加重，也可能發生全身感染或局部感染。已報道有良性和惡性腫瘤包括EB病毒相關的淋巴組織增生和皮膚惡性腫瘤，可能與他克莫司治療相關。其他常見（發生頻率≥1/10）的不良反應包括高血糖、糖尿病、高鉀血癥、失眠、震顫、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、腎臟損傷等。對使用他克莫司患者需進行血藥濃度監測[6]。

2.4相互作用

他克莫司經肝臟CYP3A4酶代謝；也有證據表明通過腸壁中的CYP3A4酶進行胃腸代謝。合用其他已知能抑制或誘導CYP3A4酶的藥物或草藥可能影響他克莫司的代謝，從而增加或降低他克莫司的血濃度。

增加他克莫司血藥濃度藥物：①與抗真菌藥物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、大環內酯類紅霉素、HIV蛋白酶抑制劑（如利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋）或HCV蛋白酶抑制劑（如特拉匹韋、博賽潑維）發生較強的相互作用，與這些藥物合用時，幾乎所有的患者都需要降低他克莫司的劑量；②與克霉唑、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地爾硫？、維拉帕米、胺碘酮、達那唑、炔雌醇、奧美拉唑、萘法唑酮和含有華中五味子（Schisandra spenanthera）提取物的中藥療法發生較弱的相互作用；③體外實驗表明，溴隱亭、可的松、氨苯砜，麥角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥英、咪康唑，咪達唑侖、尼伐地平、炔諾酮、奎尼定、他莫昔芬、醋竹桃霉素是他克莫司代謝的潛在抑制劑；④葡萄柚汁能增加他克莫司血藥濃度，應避免同時服用；⑤蘭索拉唑和環孢素能潛在抑制由CYP3A4介導的他克莫司代謝，使其全血濃度升高；⑥他克莫司與血漿蛋白廣泛結合。應考慮到與其他已知對血漿蛋白具有高親和力的藥品的可能相互作用[如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、口服抗凝劑或口服降糖藥]；⑦其他可增加他克莫司全身暴露量的有潛在相互作用的藥物包括促動力藥甲氧氯普胺、西咪替丁和氫氧化鋁鎂[6]。

降低他克莫司血藥濃度藥物：①與利福平、苯妥英或貫葉連翹（Hypericum perforatum）發生較強的相互作用，幾乎所有患者可能都需要增加他克莫司的劑量；②與苯巴比妥發生有臨床意義的相互作用；③維持劑量的激素表明能降低他克莫司血藥濃度，給予高劑量潑尼松龍或甲潑尼龍治療急性排斥能潛在增加或降低他克莫司血藥濃度；④卡馬西平、安乃近和異煙肼能潛在降低他克莫司濃度[6]。

其他有不利影響的相互作用：①將他克莫司與已知有腎毒性或神經毒性的藥物同時服用，會增加這些毒性作用（如氨基糖苷類抗生素、解旋酶抑制劑、萬古霉素、磺胺甲噁唑+甲氧芐啶、NSAIDs、更昔洛韋或阿昔洛韋、兩性霉素B、布洛芬）；②他克莫司治療可能引起高鉀血癥，或使原有的高鉀血癥加重，因此應避免高鉀攝入或使用保鉀利尿劑（如阿米洛利、氨苯蝶啶或螺內酯）；③免疫抑制劑可影響對疫苗的應答，他克莫司治療期間接種疫苗可能效果較差。因此應避免使用減毒活疫苗[6]。

影響他克莫司血藥濃度的藥物/食物匯總如表1所示。

參考文獻

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