Siewert Ⅱ/Ⅲ型胃食管結合部腺癌根治術后腫瘤復發轉移的危險因素

馮伙倫，鄭佳彬，李 勇

(1.廣東省醫學科學院廣東省人民院，廣東 廣州，510060；2.南方醫科大學)

Siewert Ⅱ/Ⅲ型胃食管結合部腺癌(adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG)指腫瘤中心位于胃食管結合部解剖交界上下5 cm內的腺癌，并跨越或接觸胃食管結合部。隨著胃癌在全球發病率的穩步下降，AEG發病率的逐漸上升，AEG逐漸受到學者的重視[1]。由于AEG解剖部位、流行病學及生物學行為特殊，診斷、分型、治療尚未達成共識。目前主要根據Siewert分型將AEG分為3型：SiewertⅠ型，指腫瘤中心位于在胃食管結合部上5 cm內、1 cm外；Siewert Ⅱ型，指腫瘤中心位于胃食管結合部上1 cm內、下2 cm內；Siewert Ⅲ型，指腫瘤中心位于胃食管結合部下5 cm內、2 cm外[2]。Siewert Ⅰ型主要經胸入路行食管切除加近端胃切除術，主流認為其與遠端食管癌的生物學行為類似，對于此型的診治爭議較少[3]。AJCC 8th分期手冊中，Siewert Ⅲ型AEG使用胃癌TNM分期系統，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG生物學行為、分期、診治有待進一步闡述[4]。由于其生物學特點不確定，AEG的診治尚無統一觀點。通過了解AEG根治術后復發轉移的特點，進一步明確AEG生物學行為、尋找影響AEG根治術后5年內復發轉移的危險因素，有助于進一步指導術前、術中、術后的治療，提高患者預后。本研究探究Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG根治術后5年內復發轉移的危險因素，以預測Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG術后5年內復發轉移。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2004年至2014年11月廣東省人民醫院普通外科與胸外科接受R0手術并具有完整臨床資料的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者。Siewert分型主要結合術前胃鏡、術前食道造影、CT、術后病理等明確。患者術前均無遠處轉移。復發轉移初步診斷主要通過超聲、CT、MRI、胃鏡、PET-CT等，具有再次手術條件或輔助檢查難以診斷時通過細針穿刺活檢或手術探查活檢等明確。術后復發包括遠處轉移、局部復發。

1.2 觀察指標 基本資料、治療措施、術后病理資料、免疫組化。

1.3 隨訪 主要通過門診與電話等進行隨訪，了解術后治療情況、復發轉移情況、復發時間。無病生存時間的定義：手術當天至診斷腫瘤復發或轉移的時間。最后一次隨訪時間為2019年11月。

1.4 統計學處理 應用SPSS 24.0軟件進行數據分析，分類變量以例數與百分比表示，連續變量以均數±標準差表示。術后復發轉移的單因素分析正態分布數據采用χ2檢驗或t檢驗，非正態用秩和檢驗。將單因素分析有統計學意義的變量納入logistic回歸模型進行多因素分析；ROC曲線驗證logistic回歸模型效能；采用Kaplan-Meier法繪制無病生存曲線，生存分析采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義，所有檢驗為雙側。

2 結 果

2.1 臨床資料 收集2004～2015年于廣東省人民醫院普通外科與胸外科接受R0手術并具有完整臨床資料的155例SiewertⅡ/Ⅲ型AEG患者，其中96例術后5年內無復發轉移，59例有復發轉移，5年內復發轉移率為40.2%。患者基本資料、治療措施、術后病理、免疫組化臨床病理資料見表1，腫瘤最大徑平均(5.0±2.15)cm，Ki-67陽性表達率平均(0.60±0.24)。術后10例患者失訪，失訪按照刪失處理。

2.2 因素分析結果 將年齡、性別、Siewert分型、大體分型，切除方案、吻合方式、手術入路、腫瘤最大徑、pT分期、ECD、p53、Ki-67進行χ2或t檢驗，結果顯示，5年內復發轉移差異無統計學意義(P>0.05)，將術后化療、分化程度、脈管癌栓、神經束膜、pN分期、EGFR納入χ2檢驗，結果顯示，復發轉移率差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。將單因素分析有意義的變量(P<0.1)納入Logistic回歸模型進行多因素分析，結果顯示術后化療、分化程度、神經束膜5年內復發轉移差異無統計學意義(P>0.05),而EGFR、脈管癌栓、pN分期差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。其中EGFR弱陽性組OR=3.033(95%CI1.197-7.684，P=0.019),EGFR強陽性組OR=3.129(95%CI1.245-7.862，P=0.0115)；脈管癌栓陽性組OR=2.769(95%CI1.317-5.825，P=0.007)；pN分期中pN1組OR=3.290(95%CI1.195-8.668，P=0.021)，pN2組OR=1.899(95% CI 0.650-5.549，P=0.241),pN3組OR=5.488(95%CI1.832-16.438，P=0.002)。將logistic回歸模型計算出預測概率繪制，AUC=0.755，見圖1。

2.3 生存分析 中位隨訪時間為64個月，下限60.993個月、上限67.007個月。平均無復發轉移時間為113.344個月，95%CI為100.375-126.313月。分別對EGFR、脈管癌栓、pN分期Kaplan-Meier法繪制生存曲線，結果顯示EGFR陰性組、弱陽性組、強陽性組5年無病生存率分別為72.4%、56.5%、51.5%，脈管癌栓陰性組、陽性組5年無病生存率為74.2%、42.9%，pN0分期、pN1分期、pN2分期、pN3分期5年無病生存率為85.7%、52.8%、60.1%、30.0%。EGFR、脈管癌栓、pN分期AEG根治術后5年內復發轉移差異有統計學意義(P=0.000、0.032、0.000)，見圖2～圖4。

表1 AEG患者的臨床病理資料

因素分組因素例數(n)百分比(%)5年復發轉移率(%)基本資料年齡 ≤65歲9561.336.8 >65歲6038.740性別 女4025.827.5 男11574.241.7Siewert分型 Ⅱ型10165.235.6 Ⅲ型5434.842.6大體分型 隆起型2012.935 浸潤型2314.839.1 潰瘍型11272.338.4術后病理資料分化程度 未、低分化795148.1 中、高分化764927.6脈管癌栓 陰性7749.723.4 陽性7850.352.6神經束膜 陰性6944.526.1 陽性8655.547.7pT分期 pT(1+2)分期2616.823.1 pT3分期10366.539.8 pT4分期2616.846.2 pN分期 pN0分期4227.116.7 pN1分期4227.135.7 pN2分期3824.539.5 pN3分期3321.366.7治療措施切除方案 全胃切除8152.334.6 近端胃切除7447.741.9吻合方式 食管空腸吻合8454.234.5 食管胃吻合7145.842.3手術入路 經胸入路6139.442.6 經腹入路9460.635.1術后化療 是6541.946.2 否9058.132.2免疫組化EGFR 陰性4227.123.8 弱陽性5535.540 強陽性5837.446.6ECD 陰性及其他1912.336.8 弱陽性2415.537.5 中陽性3220.656.3 強陽性8051.631.3p53 陰性312035.5 弱陽性5736.838.6 強陽性6743.238.8

表2 AEG復發轉移的單因素分析

因素非復發轉移組(n=96)復發轉移組(n=59)χ2/t值P值年齡0.156 0.693 ≤65歲6035 >65歲3624性別2.552 0.110 女2911 男6748Siewert分型0.751 0.396 Ⅱ型3123 Ⅲ型6536大體分型0.096 0.953 隆起型149 浸潤型137 潰瘍型6943最大徑4.920±2.1715.325±2.1011.143 0.255 分化程度6.884 0.009 未、低分化5521 中、高分化4138脈管癌栓14.002 0.000 陰性5918 陽性3741神經束膜7.568 0.006 陰性5118 陽性4541pT分期3.331 0.189 pT(1+2)分期206 pT3分期6241 pT4分期1412 pN分期19.739 0.000 pN0分期357 pN1分期2715 pN2分期2315 pN3分期1122切除方案0.880 0.348 全胃切除5328 近端胃切除4331吻合方式0.975 0.323 食管空腸吻合5529 食管胃吻合4130手術入路0.887 0.346 經胸入路6133 經腹入路3526術后化療3.107 0.078 是3530 否6129EGFR5.480 0.065 陰性3210 弱陽性3322 強陽性3127ECD6.080 0.108 陰性及其他127 弱陽性159 中陽性1418 強陽性5525p530.110 0.946 陰性2011 弱陽性3522 強陽性4126ki-670.609±0.2480.605±0.224-0.107 0.915

表3 AEG復發轉移的多因素分析

因素OR95% CIP值pN分期 pN0分期10.015 pN1分期2.6130.890-7.6680.08 pN2分期1.9880.649-6.0830.229 pN3分期6.3721.981-20.4990.002EGFR 陰性10.057 弱陽性2.9591.084-8.0780.034 強陽性3.0471.145-8.1120.026脈管癌栓 陰性10.011 陽性2.7981.266-6.1820.011

圖1 Logistic回歸模型的ROC驗證曲線

圖2 pN分期對AEG術后復發轉移的影響

圖3 pN分期對AEG術后復發轉移的影響

圖4 pN分期對AEG術后復發轉移的影響

3 討 論

AEG的解剖部位特殊、獨特的流行病學、生物學行為，在臨床病理特征、手術治療等方面與常規食管癌、胃癌不同，大部分患者根治性切除術后死亡是由于復發轉移[5-7]。因此探討AEG術后5年內復發轉移與臨床病理資料的關系有助于指導AEG的術前、術中、術后治療。

研究顯示，pN分期是AEG預后的獨立危險因素[8-9]，但其在預測腫瘤復發轉移方面的研究較少。我們的分析結果顯示，pN分期是AEG術后復發轉移的獨立危險因素。de Manzoni等的一項單中心前瞻性隊列分析了92例Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型AEG患者，5年內復發轉移率為71.1%，淋巴結轉移是AEG術后復發轉移的獨立危險因素[7]。但本研究結果顯示，5年內復發轉移率為50.2%，可能他們納入Siewert Ⅰ型與我們研究基線資料不一致、每一型病例數較少容易出現偏倚的可能性大及其研究為1988～2002年受當時醫療水平限制所致。Hosokawa等[10]回顧性分析了127例Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型AEG接受R0切除術的患者，5年內復發轉移率分別為57.0%、44.4%、40.1%，縱隔淋巴結轉移是AEG術后復發轉移的獨立危險因素。目前經胸部入路手術常規清掃縱隔淋巴結，而腹部入路無需常規清掃縱隔淋巴結，并不影響手術預后、復發[6,11-12]，我們的研究結果

顯示，經胸入路復發率為37.1%，經腹入路為44.3%，SiewertⅡ/Ⅲ型AEG根治術后5年內復發轉移率差異無統計學意義，證實無需常規清掃縱隔淋巴結。關于淋巴結轉移是術后復發的高危因素之一[7,10]，研究表明，淋巴結陽性患者需行術前新輔助治療而非單純根治性手術[13-14]。其原因可能與腫瘤遠處微轉移相關。本研究中，pN3分期的患者術后復發轉移率遠大于pN3分期前，pN3分期術后5年內復發轉移率為65.8%。因此針對pN分期晚的患者，術后應采取多學科綜合治療，視為復發轉移高危人群，增加隨訪頻率、加強監測。對于pN0分期，我們建議可行腹腔鏡下近端胃切除術，以減少創傷，加速術后康復。

EGFR主要與腫瘤細胞的增殖、侵襲、浸潤轉移相關[15]，已有許多研究表明，EGFR是結直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌不良預后的重要影響因素之一[16-19]。本研究結果顯示，EGFR是AEG根治術5年內復發轉移的獨立危險因素。Aratani等[20]回顧性分析104例接受根治性手術AEG患者的EGFR表達情況，EGFR過表達組復發率為43%，EGFR低表達組為24%，生存分析結果顯示，兩組無復發生存期差異有統計學意義。Wang等[21]回顧性分析103例AEG根治術后患者，EGFR與淋巴結、pT分期有關，EGFR陽性具有更差的預后及復發可能性更大。EGFR影響AEG根治術后5年內復發轉移，可能提示EGFR陽性AEG腫瘤患者具有更多的淋巴結轉移。因此EGFR可作為預測AEG術后復發轉移的因素之一，可更好地指導術后治療。

脈管癌栓通常是腫瘤細胞侵犯淋巴管或血管的表現，是腫瘤細胞傳播的重要步驟之一，被認為是影響AEG預后的獨立危險[22]。本研究中，AEG根治術后5年內復發轉移的病例中脈管癌栓侵犯占67.1%，多因素分析顯示，脈管癌栓是AEG復發轉移的獨立危險因素；Wang等[23]也有同樣發現。Araki等[24]分析了124例淋巴結陰性的ⅠB期胃癌根治術患者，聯合EGFR強陽性、脈管癌栓是影響腫瘤緩解時間的獨立危險因素，與我們的研究結果是一致的。Zhao等回顧性分析了135例T2分期患者行胃癌根治術的資料，結果顯示T2分期脈管癌栓是淋巴結轉移、預后的獨立危險因素。AEG根治術后5年內復發轉移，可能是脈管癌栓陽性，容易出現淋巴結轉移或微轉移。

本研究仍存在局限性，第一，該數據為單中心回顧性數據，存在信息偏倚，需要一個多中心、大樣本的前瞻性隊列研究進一步證實。第二，患者多為pT3分期及相對較晚期， pT分期在多因素分析中無意義，這可能也是原因之一。

總體而言，對于AEG Siewert Ⅱ/Ⅲ型根治術后，通過脈管癌栓、pN分期及EGFR可有效預測腫瘤的復發轉移。