羅格列酮鈉和二甲雙胍治療2型糖尿病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

席曉宇 謝雯雯 劉琰 黃蓉 陳磊

中圖分類號R956

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1001-0408（2020）02-0212-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.02.16

摘要目的：為臨床提供安全、有效、更具經(jīng)濟(jì)性的2型糖尿病用藥方案建議。方法：構(gòu)建羅格列酮鈉和二甲雙胍治療2型糖尿病的Markov模型，根據(jù)2型糖尿病的病情發(fā)展特征，用2型糖尿病無并發(fā)癥、2型糖尿病并發(fā)癥、死亡等3個狀態(tài)的動態(tài)變化來模擬該疾病的發(fā)展。對模型進(jìn)行回乘分析、隊列模擬分析以獲取羅格列酮鈉和二甲雙胍治療2型糖尿病的長期成本和效果;采用質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）作為健康產(chǎn)出指標(biāo)，以糖尿病患者對糖尿病的意愿支付閾值（WTP）12 000元/年判斷不同方案的優(yōu)劣性;對成本、效用和貼現(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，檢驗分析結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果：Markov模型成本一效果分析結(jié)果顯示，羅格列酮鈉治療方案累計成本和健康效用分別為25 164.00元和7.50 QALYs，二甲雙胍治療方案的累計成本和健康效用分別為17 773.36元和7.36 QA-LYs，羅格列酮鈉相對于二甲雙胍的增量成本效果比（ICER）為50 983.08元/QALYs，大于WTP，因此二甲雙胍治療組為優(yōu)勢方案。敏感性分析顯示，2型糖尿病的健康效用值和貼現(xiàn)率對模型的分析結(jié)果影響最大，但在本研究設(shè)定的敏感性分析范圍內(nèi)，優(yōu)勢方案結(jié)果并未改變。結(jié)論：對于2型糖尿病患者，在羅格列酮鈉和二甲雙胍兩種方案中以二甲雙胍更具成本一效果優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病;羅格列酮鈉;二甲雙胍;成本一效果;Markov模型;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation.IDF）的統(tǒng)計資料顯示，2017年全球糖尿病患者人數(shù)已達(dá)4.15億，其中，中國糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.1億左右，預(yù)計在2045年將達(dá)到1.5億左右[1]。糖尿病的并發(fā)癥對患者的生命和生活質(zhì)量造成了極大的威脅，并帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。迅速增長的醫(yī)療費(fèi)用現(xiàn)已成為世界各個國家，尤其是我國這樣的發(fā)展中國家關(guān)注的熱點(diǎn)[1-2]，故進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，篩選安全、有效、更具經(jīng)濟(jì)性的2型糖尿病用藥方案非常必要。

羅格列酮和二甲雙胍同為胰島素增敏型降糖藥物，可通過增加周圍組織對胰島素的敏感性來增加機(jī)體對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的利用，從而降低糖化血紅蛋白（HbA.c）水平。相關(guān)研究表明，當(dāng)HbA1c處于7%～11%范圍時，二甲雙胍可使糖尿病患者的HbArc濃度相對改善10%，并發(fā)癥的相對風(fēng)險可降低40%;而根據(jù)國內(nèi)羅格列酮的臨床研究報告，對于基線HbA1c均數(shù)為8.39%的2型糖尿病患者，其相對改善率為10.73%，并發(fā)癥的相對風(fēng)險可降低43%[3]，可見，療效上羅格列酮略有優(yōu)勢。二甲雙胍常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振等，大多數(shù)患者可自行緩解[4-5]，但羅格列酮鈉可引起面部和下肢水腫、貧血、肝損害及心力衰竭等不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床重視[6]。雖然二者的療效和安全性已有相關(guān)研究進(jìn)行了論述，但對于2型糖尿病長期治療的經(jīng)濟(jì)性如何，目前尚未有定論。目前，國內(nèi)針對治療2型糖尿病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均采用回顧性研究設(shè)計的方法，且研究時限較短，均未超過半年，因此無法獲得長期的效果指標(biāo);并且大多研究以有效率作為效果評價指標(biāo)，在敏感性分析時，又僅對藥品價格進(jìn)行了敏感性分析[7]，無法真實、全面地反映二甲雙胍和羅格列酮治療2型糖尿病的健康結(jié)果和成本支出。Markov模型是一種適合于模擬慢性疾病、且能夠同時處理成本和產(chǎn)出的一種衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)模型[8]。本研究基于多項國內(nèi)相關(guān)臨床研究，采用Markov模型構(gòu)建了羅格列酮鈉和二甲雙胍的Markov循環(huán)樹，以模擬10年內(nèi)兩種藥物治療2型糖尿病的健康結(jié)果和資源消耗，并對其成本、效果和貼現(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，旨在為臨床選擇更具經(jīng)濟(jì)性的2型糖尿病的用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究臨床資料來源于朱彩蓉[7]的研究，即研究對象為羅格列酮鈉組和二甲雙胍組各1 000名確診為2型糖尿病的患者。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

按1999年世界衛(wèi)生組織相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿病的患者;年齡30～75歲，男女不限;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～<35;服用磺酰脲類降糖藥，血糖穩(wěn)定1月者，兩周內(nèi)空腹血糖相差≤1.7 mmol/L，且空腹血糖在7.0～13.Ommol/L之間;入組前1個月內(nèi)未參加任何藥物試驗;育齡女患者有避孕措施。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

孕婦或哺乳期婦女;對噻唑烷二酮類藥物有過敏史者;有明顯肝、腎功能異常及血液系統(tǒng)疾病（即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限的1.5倍、總膽紅素高于正常上限的1.2倍，血肌酐高于正常上限的1.2倍）;已接受降血壓藥物者治療后收縮壓>170 mmHg（l mmHg=0.133 kPa）或舒張壓>95 mmHg;合并心臟病、心功能不全、不穩(wěn)定型心絞痛、心電圖示左室肥厚或嚴(yán)重貧血（血紅蛋白<90 g/L）等。

1.2 研究方法

Markov模型的基本原理是將某種疾病的進(jìn)展程度歸納為特定的各種狀態(tài)，并根據(jù)在特定時間內(nèi)各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率以模擬該疾病進(jìn)展過程，進(jìn)而通過多次循環(huán)計算疾病進(jìn)展過程中各狀態(tài)下的資源消耗和健康結(jié)局，以評估疾病發(fā)展的最終結(jié)局和資源消耗[8]。Markov模型隨機(jī)化的過程可以較好地模擬疾病的發(fā)展，尤其適合模擬高血壓、糖尿病等慢性疾病，因此本研究采用Markov模型法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。

1.2.1 Markov模型的建立

根據(jù)2型糖尿病的病程發(fā)展特點(diǎn)，參考國內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)[9-12]，結(jié)合狀態(tài)間相互轉(zhuǎn)化概率的可獲得性，本研究中將2型糖尿病患者接受羅格列酮鈉和二甲雙胍的治療過程歸納為以下3種狀態(tài)：糖尿病無并發(fā)癥、糖尿病并發(fā)癥、死亡，其中死亡狀態(tài)為吸收態(tài)。3種狀態(tài)間的相互轉(zhuǎn)移關(guān)系見圖1。

由于糖尿病為慢性疾病，相關(guān)并發(fā)癥需經(jīng)歷多年才會出現(xiàn)，故本研究將Markov模型循環(huán)周期設(shè)置為1年，假設(shè)模型循環(huán)10個周期。采用TreeAge Pro軟件繪制Markov模型，并采用該軟件進(jìn)行后續(xù)的回乘計算、Mar-kov隊列模擬和敏感性分析等。

1.2.2 成本參數(shù)

（1）治療方案成本。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，各治療方案中的成本包括直接成本、間接成本和隱形成本。直接成本指醫(yī)療服務(wù)直接產(chǎn)生的成本，包括直接醫(yī)療成本（藥費(fèi)、檢查費(fèi)用等）和直接非醫(yī)療成本（交通費(fèi)用、住宿費(fèi)用等）;間接成本是由于疾病、傷殘或死亡造成的患者及其家庭的勞動時間及生產(chǎn)的損失;隱形成本指患者精神和生理上的痛苦和不適。由于間接成本和隱形成本不易測算，且2型糖尿病的治療主要以維持一定藥品劑量進(jìn)行，因此在本研究中僅考慮直接醫(yī)療成本中的藥品費(fèi)用。本研究通過“藥房網(wǎng)商城”（國家藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的第三方互聯(lián)網(wǎng)藥品交易服務(wù)平臺）收集所有羅格列酮鈉和二甲雙胍的藥品價格信息，根據(jù)藥品的不同規(guī)格折算為每毫克價格，取每毫克價格的中位數(shù)計算對應(yīng)規(guī)格的藥品價格，即每盒價格=每毫克價格×每片劑量×每盒片數(shù)，最后按照藥品說明書中的用法用量計算年平均費(fèi)用（即每盒價格/每盒藥可以服用的天數(shù)x365天）。藥品成本信息見表1。

（2）不良反應(yīng)和并發(fā)癥治療成本。本研究由于無法對不良反應(yīng)的處置成本作出估算，且大部分不良反應(yīng)患者會及時換藥，故不良反應(yīng)成本本研究中暫不予考慮。2型糖尿病患者的并發(fā)癥發(fā)生率較高，本研究采用袁虹[13]的研究數(shù)據(jù)。該研究主要探討了糖尿病腎病、糖尿病足、視網(wǎng)膜病變、心腦血管病變、神經(jīng)病變等14種并發(fā)癥，其中有并發(fā)癥的患者次均住院費(fèi)用為5 845.98兀，是無并發(fā)癥患者次均住院費(fèi)用的1.56倍;其年均住院費(fèi)用為15 389.13元，為無并發(fā)癥患者年均住院費(fèi)用的2.83倍。

（3）貼現(xiàn)率。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南指出，如果研究時間超過1年，則應(yīng)該對成本和效用進(jìn)行貼現(xiàn)。本研究中的研究時間較長，故采用了3%的貼現(xiàn)率。

1.2.3 健康效用和狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率

健康效用值是計算質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）中使用的健康權(quán)重，本研究中健康效用值和狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率均來源于文獻(xiàn)[7，14-15]，結(jié)果見表2。

依據(jù)DEALE原理，臨床狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移信息可以通過在一定的時間間隔（t）內(nèi)的率（r）來估計轉(zhuǎn)移概率（P）[16]。兩種方案治療組的年狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率可通過將文獻(xiàn)中10年內(nèi)相關(guān)事件發(fā)生的情況轉(zhuǎn)化為年發(fā)生率，再將年發(fā)生率轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)移概率算得，即：

r= -ln（1 - n1/n2 ）/tl

………… （l）

P=1 -exp（-rt2）………- （2）

其中，r為相關(guān)事件年發(fā)生率;t1為試驗總時間;n1為試驗時間內(nèi)相關(guān)事件發(fā)生數(shù)量;n2。為試驗總數(shù)量;P為相關(guān)事件年轉(zhuǎn)移概率，t為循環(huán)周期。核算結(jié)果見表3。

1.2.4 意愿支付閾值（WTP）標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)陳潔等[17]的相關(guān)報道，糖尿病受訪患者對血糖控制指標(biāo)完全恢復(fù)正常的WTP值中位數(shù)為12 000元/年（即1 000元/月），本研究以此作為閾值標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價。

2 模型分析結(jié)果

2.1 成本一效果分析

對羅格列酮鈉和二甲雙胍治療2型糖尿病的Mar-kov模型進(jìn)行回乘計算和成本一效果分析，結(jié)果見表4。由表4可見，10年中，羅格列酮鈉治療2型糖尿病的累計成本為25 164.00元，累計健康效用為7.50 QALYs，成本一效果比為3 355.04元/QALYs;二甲雙胍治療2型糖尿病的累計成本為17 773.36元，累計健康效用為7.36 QA-LYs，成本一效果比為2 416.37元/QALYs。羅格列酮鈉相對于二甲雙胍的增量成本一效果比（ICRE）為50 983.08兀/QALYs，遠(yuǎn)大于閾值標(biāo)準(zhǔn)（12 000元/QALYs），故二甲雙胍比羅格列酮鈉更具成本一效果優(yōu)勢。

2.2 兩種藥物治療方案的Markov隊列分析結(jié)果

分別對兩種藥物治療方案的Markov模型進(jìn)行隊列模擬。結(jié)果.當(dāng)循環(huán)到第10個周期時，羅格列酮鈉治療方案模型隊列中有3.93%的患者死亡，82.55%的患者為2型糖尿病無并發(fā)癥狀態(tài)，13.52%的患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥;二甲雙胍治療方案模擬隊列中有6.59%的患者死亡，72.09%的患者為2型糖尿病無并發(fā)癥狀態(tài)，21.32%的患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥，詳見圖2、圖3。

2.3 敏感性分析

由于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法的局限性以及數(shù)據(jù)的不確定性，使得藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果可能出現(xiàn)偏差，因此為檢驗評價結(jié)果的穩(wěn)定性，需要對羅格列酮鈉和二甲雙胍治療過程中各狀態(tài)的成本、健康效用值及貼現(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。本研究設(shè)定敏感性分析范圍為成本基線值升高或降低25%，健康效用值基線值升高或降低10%，貼現(xiàn)率范圍0～8%。颶風(fēng)圖多因素敏感性分析顯示，該模型評價結(jié)果對糖尿病的健康效用值和貼現(xiàn)率最敏感;一元敏感性分析結(jié)果顯示，在本研究設(shè)定的敏感性分析范圍內(nèi)，當(dāng)患者的WTP≤12 000元/年時，二甲雙胍依然更具成本一效果優(yōu)勢，分析結(jié)果見圖4、表5（圖/表中，tx指貼現(xiàn)率，UT指2型糖尿病的效用值，C com指糖尿病并發(fā)癥的成本，UB指糖尿病并發(fā)癥的效用值，C Met a指二甲雙胍治療2型糖尿病的成本，C Ros a指羅格列酮鈉治療2型糖尿病的成本）。

3 討論

2型糖尿病是一種慢性疾病，遠(yuǎn)期并發(fā)癥分為微血管病變及大血管病變，包括糖尿病腎病、糖尿病足、視網(wǎng)膜病變、心腦血管病變、神經(jīng)病變等約14種病變，并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展對2型糖尿病患者的健康結(jié)局和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)影響都較大，且糖尿病長期用藥不建議隨意更換藥品種類，因此合理選擇治療藥物，對于糖尿病患者來說至關(guān)重要。本研究應(yīng)用Markov模型對羅格列酮鈉和二甲雙胍治療2型糖尿病的長期效果進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者的WTP≤12 000元/年時，二甲雙胍更具成本一效果優(yōu)勢，且既往臨床研究表明二甲雙胍的不良反應(yīng)少，安全性高[4-5]。

但本研究仍存在一定的局限性：本研究主要是基于已有的文獻(xiàn)報告數(shù)據(jù)，缺乏詳實的臨床試驗報告數(shù)據(jù)和對患者生存質(zhì)量的直接測量，且未考慮Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率隨時間變化的情況;研究僅考慮了直接醫(yī)療成本中的藥品成本，并沒有考慮其他間接成本、隱形成本等，因此還有待更多深入的研究，旨在為糖尿病患者的臨床用藥選擇提供強(qiáng)有力的證據(jù)。

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（收稿日期：2019-07-19修回日期：2019-12-17）

（編輯：孫冰）

△基金項目：國家社會科學(xué)基金重大項目（No.15ZDB167）;中國藥科大學(xué)“雙一流學(xué)科”創(chuàng)新團(tuán)隊建設(shè)項目（No.CPU2018GY39）

*講師，博士。研究方向：衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、衛(wèi)生政策。E-mail：cpuxix-iaoyu@163.com

#通信作者：講師，碩士。研究方向：衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥學(xué)服務(wù)。電話：025-86185038. E-mail： cpuchenlei@qq.com