抗腫瘤藥物致心臟毒性及其防治措施的研究進展

胡志強 余文韜 姚文秀 蔣剛 蔣倩 肖洪濤

中圖分類號R979.1

文獻標志碼A

文章編號1001-0408（2020）02-0250-07

DOI

10.603 9/j .issn.1001-0408.2020.02.23

摘要 目的：了解抗腫瘤藥物致心臟毒性的特點、防治措施及相關(guān)循證依據(jù)，為臨床治療決策和后續(xù)研究提供參考。方法：以“心臟毒性”“腫瘤”“癌癥”“靶向治療”“化療”“Cardiotoxicity”“Tumour”“Cancer”“Target therapy”“Chemotherapy”等為關(guān)鍵詞，在PubMed、C ochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月-2019年6月發(fā)表的相關(guān)文獻，以致心臟毒性常見的化療藥物、靶向藥物為對象，就其致心臟毒性的特點、防治措施及國內(nèi)外相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)進行匯總。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻1 256篇，其中有效文獻47篇。抗腫瘤藥物致心臟毒性主要以左室功能障礙（LVD）和心力衰竭（HF）為主，主要代表藥物為蒽環(huán)類和曲妥珠單抗。其中，蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性多為I型（不可逆），與藥物累積劑量以及患者年齡、心臟病史、心臟部位高劑量放療、聯(lián)合用藥等因素有關(guān);曲妥珠單抗致心臟毒性多為Ⅱ型（可逆），雖與藥物累積劑量無關(guān)，但與患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、LVD病史、高血壓、心臟放療史及與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用等因素有關(guān)。此外，血管生長抑制劑等抗腫瘤藥物所致的LVD亦不容忽視。現(xiàn)有指南的預防和治療策略以及相關(guān)臨床研究大多圍繞蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗展開。在預防方面，應首先控制高血壓等心血管高危因素;對于使用蒽環(huán)類或曲妥珠單抗致LVD的高危人群，中、低證據(jù)支持使用心臟保護劑[如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑聯(lián)合β受體阻滯劑]進行預防;此外，高累積劑量蒽環(huán)類藥物致心臟毒性還可采用限制累積劑量、使用脂質(zhì)體、延長滴注時間等綜合策略。在治療方面，對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性推薦參考抗HF標準方案治療;而對曲妥珠單抗所致心臟毒性則應參考患者的左室射血分數(shù)等指標，選用觀察、停藥、繼續(xù)用藥等策略，但現(xiàn)有證據(jù)尚不足。今后，相關(guān)研究者需完善心臟毒性的定義，進一步探討除蒽環(huán)類和曲妥珠單抗外的抗腫瘤藥物致心臟毒性的防治策略。

關(guān)鍵詞 抗腫瘤藥物;心臟毒性;防治措施;研究進展;循證醫(yī)學

癌癥是影響人類健康的主要疾病，隨著抗腫瘤治療藥物及其相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，癌癥患者的生存情況得以明顯改善，但與癌癥藥物治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥的發(fā)生率卻與日俱增[1]。我國心血管疾病患病率較高，居各類疾病之首[2]。癌癥患者的心血管并發(fā)癥已成為威脅其長期生存的第二大因素[3]。2015年全國癌癥登記數(shù)據(jù)表明，我國每年新發(fā)癌癥病例近179萬;以乳腺癌為例，該癥新發(fā)病例高達26.86萬，位居女性癌癥首位[4]。在乳腺癌老年患者中，心血管并發(fā)癥所致的死亡人數(shù)甚至超過癌癥本身，這可能與抗乳腺癌藥物治療相關(guān)[5]。蒽環(huán)類藥物是引發(fā)心臟毒性的常見化療藥物，其引起的致命性心臟毒性盡管少見，但所致?lián)p傷不可逆，且可能進一步發(fā)展為心血管疾病[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，除蒽環(huán)類等傳統(tǒng)化療藥物外，曲妥珠單抗等靶向藥物亦具有心臟毒性，且發(fā)生機制、特點與蒽環(huán)類藥物有所不同[7]。由此可見，如何兼顧癌癥患者的抗腫瘤治療與心血管系統(tǒng)保護是目前學者面臨的巨大挑戰(zhàn)，這使得深入了解抗腫瘤藥物致心臟毒性的特點和防治措施顯得尤為關(guān)鍵。然而遺憾的是，國內(nèi)關(guān)于抗腫瘤藥物致心臟毒性的研究相對較少，且質(zhì)量參差不齊。為此，筆者以“心臟毒性”“腫瘤”“癌癥”“靶向治療”“化療”“Cardiotoxicity”“Tumour”“Cancer”“Target therapy”“Chemotherapy”等為關(guān)鍵詞，在PubMed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方、維普等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月-2019年6月發(fā)表的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻1 256篇，其中有效文獻47篇。現(xiàn)就抗腫瘤藥物致心臟毒性的特點、防治措施及國內(nèi)外相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)的進展情況進行匯總，旨在為臨床治療決策和后續(xù)相關(guān)研究提供參考。

1 抗腫瘤藥物所致心臟毒性的定義和特點

目前，抗腫瘤藥物致心臟毒性尚缺乏標準定義，且各國尚未統(tǒng)一[8]。美國國立癌癥研究所（NCI）將心臟毒性定義為“影響心臟的毒性”，相關(guān)術(shù)語以抗腫瘤藥物常用的不良反應術(shù)語標準（NCI CTCAE）所涉及的心臟和心血管術(shù)語較為常見。抗腫瘤藥物致心血管風險主要包括左室功能障礙（LVD）、心力衰竭（HF）、心肌缺血、心律失常、高血壓等，其中心臟毒性最為常見的是LVD和HF[9]。一項有關(guān)曲妥珠單抗的臨床研究中，研究者將心臟毒性定義為以下標準：（l）左室射血分數(shù)（IVEF）降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運動明顯減弱;（2）充血性心力衰竭（CHF）相關(guān)的癥狀;（3）CHF相關(guān)的體征，如第三心音奔馬律、心動過速，或兩者皆有;（4）IVEF較基線降低至少5%至絕對值低于55%，伴有CHF的癥狀或體征;或LVEF較基線降低至少10%至絕對值低于55%，未伴有CHF的癥狀或體征[10]。該標準被歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）[6]、NCI[8]等引用。然而，抗腫瘤藥物致心臟毒性并不局限于LVEF降低，還包含化療藥物或靶向藥物使用早期發(fā)生的亞臨床心血管損傷等，故最準確的心臟毒性定義仍有待完善[8]。此外，臨床上采用紐約心臟協(xié)會（NYHA）或美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ACCIAHA）心功能分級標準對心臟毒性程度進行分級評定[11]。

具心臟毒性的常見化療藥物包括蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類，而紫杉烷類、烷化劑和鉑類相對少見;此外，還包括人類表皮生長因子2 （HER-2）抑制劑、血管生長抑制劑等靶向制劑[3]。各類藥物致心臟毒性的特點和臨床表現(xiàn)有所差異，根據(jù)心臟毒性是否可逆將其分成I型（不可逆）和Ⅱ型（可逆），分別以蒽環(huán)類和曲妥珠單抗為典型代表，兩者所引發(fā)的心臟毒性均主要表現(xiàn)為LVEF降低，并伴有LVD和/或HF[7]。

1.1 蒽環(huán)類藥物

蒽環(huán)類藥物廣泛應用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤的臨床治療，包含多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、伊達比星、吡柔比星、米托蒽醌等藥物，均可引發(fā)心臟毒性[12]。蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性多為I型，可直接影響患者的心肌組織，并造成不可逆、永久性的心肌損傷，且呈劑量依賴性[7]。該類藥物致心臟毒性的具體機制尚不清楚，可能與氧化應激、細胞凋亡、相關(guān)基因表達異常、鈣超載、毒性代謝產(chǎn)物生成等諸多因素有關(guān)[13]。蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性按照出現(xiàn)時間可分成急性、慢性和遲發(fā)性[12]。早期研究顯示，當多柔比星累積劑量分別達150、300、400、500、550 mg/m2時，患者CHF的發(fā)生率分別為0.2%、1.7%、5%、16%、26%[14]。首次給藥時，患者可能出現(xiàn)肌鈣蛋白水平升高，當累積劑量繼續(xù)增大，可出現(xiàn)伴有臨床癥狀的CHF，故需控制多柔比星的累積劑量，使CHF發(fā)生風險低于5%[7]。除累積劑量外，年齡（>65歲老年人、兒童）、心血管病史、心臟部位的高劑量放療以及聯(lián)合應用環(huán)磷酰胺、曲妥珠單抗、紫杉醇等均可增加患者心臟毒性發(fā)生的風險[6]。2015年，歐洲腫瘤研究所對2 625例接受蒽環(huán)類藥物化療的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)其心臟毒性的發(fā)生率約為9%，其中高達98%的患者心臟毒性發(fā)生于化療的第1年，提示了早期監(jiān)測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的重要性[15]。

1.2 氟尿嘧啶類藥物

氟尿嘧啶類為抗代謝類藥物，常用于消化道腫瘤和頭頸部腫瘤，為僅次于蒽環(huán)類的可引發(fā)心臟毒性的抗腫瘤藥物[16]。該類藥物主要包括氟尿嘧啶與卡培他濱，兩者引起的心臟毒性相似[17]。氟尿嘧啶類致心臟毒性的機制尚不明確，但與蒽環(huán)類藥物不同的是，其所致心臟毒性可能與冠脈痙攣相關(guān)且通常可逆[7];最常見的臨床表現(xiàn)為心肌缺血、胸痛、心絞痛、無癥狀性心電圖變化（ST段改變、T波異常），上述表現(xiàn)多出現(xiàn)于用藥第1周期的72 h內(nèi)，且靜息時多見，較少伴有心肌酶譜異常[17-18]。該類藥物致心臟毒性的發(fā)生率約為1.0%～4.3%，高危因素包括有冠狀動脈病史、持續(xù)輸注、聯(lián)合使用順鉑等[19]。除此之外，單次大劑量給藥[>800mg/（m2.d）]也可能會增加心臟毒性的發(fā)生風險，但多次給藥后累積劑量的增加并不會提高患者心臟毒性的發(fā)生率[17]。

1.3 紫杉烷類、烷化劑、鉑類藥物

紫杉烷類（紫杉醇、多西他賽）、烷化劑類（環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺）、鉑類（順鉑）等藥物也可引起LVD或HF，但較為少見，ESMO指南[8]將其所致心臟毒性歸為I型。紫杉烷類藥物致心臟毒性的主要表現(xiàn)為心律失常（心動過緩、心傳導阻滯）和心肌缺血，大多數(shù)無癥狀且具自限性，故無需常規(guī)心臟監(jiān)測[20]。其中，紫杉醇致心臟毒性的發(fā)生率約為0.5%～5%，多西他賽為1.7%[21]。紫杉烷類藥物致心臟毒性的具體機制尚不明確，可能與紫杉醇制劑及其溶媒（如聚乙氧基蓖麻油）所引起的組胺大量釋放有關(guān)[8]。

烷化劑類的環(huán)磷酰胺所致LVD的發(fā)生率約為1%～5%[3]，常發(fā)生于用藥3周內(nèi)，且單次大劑量（≥150mg/kg）給藥時的發(fā)生風險更高[6]。異環(huán)磷酰胺致LVD的發(fā)生率不足1%[3]，且單次大劑量給藥（ >12.5 g/m2）會明顯增加心臟毒性的發(fā)生風險[5]。但有研究指出，烷化劑類藥物致心臟毒性的發(fā)生與其累積劑量無關(guān)[7]。

鉑類藥物中的順鉑亦可引起罕見的LVD或HF，但更易引發(fā)血栓[22]。需注意的是，順鉑所致HF主要由間接因素誘發(fā);此外，順鉑化療方案通常需要水化，大體積液體的輸入也可增加心肌損傷者的心臟負荷從而導致心臟毒性[9]。

1.4 靶向制劑

1.4.1 HER-2抑制劑 HER-2（也稱ERBB2）通路的異常激活可導致腫瘤形成，HER-2抑制劑（常見藥物包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼等，主要用于乳腺癌的治療）則是通過作用于該通路而發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。由于HER-2通路在維持心肌細胞存活和心臟穩(wěn)態(tài)以及應激反應中具有重要作用，故抑制該通路可導致心肌損傷，這也是HER-2抑制劑致心臟毒性的主要原因[9，23]。

曲妥珠單抗致心臟毒性最為常見，大多可逆（Ⅱ型），且與累積劑量無關(guān)，其機制可能與引起機體線粒體和相關(guān)蛋白表達改變有關(guān)，極少引起心肌細胞凋亡[7]。2016年，臺灣的一項隊列研究共納入23 006例乳腺癌患者，該研究為期5年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗致心臟毒性的發(fā)生率約為4.03%，顯著高于未使用者的2.88%，（P=0.03）[24]。一項大型國際多中心隨機對照研究（RCT）HERA試驗共納入了5 102例早期HER-2陽性乳腺癌患者，該研究為期11年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗致心臟毒性的風險不高，大多出現(xiàn)于患者用藥期間，且未見遲發(fā)性心臟毒性，其中使用曲妥珠單抗1年和2年者的主要心臟毒性（定義為NYHAⅢ～Ⅳ級，伴LVEF降低）的發(fā)生率均為1%，未使用者的發(fā)生率為0.1%;使用曲妥珠單抗1年、2年以及未使用者的次要心臟毒性（定義為NYHA I～Ⅱ級，伴LVEF降低）的發(fā)生率分別為4.4%、7.3%、0.9%[25]。該類藥物致心臟毒性的高危因素包括與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用、高齡（>65歲）、肥胖（體質(zhì)量指數(shù)>30 kg/m2）、LVD病史、高血壓和心臟放療史等[9];此外，使用蒽環(huán)類藥物后序貫使用曲妥珠單抗，亦可增加患者心臟毒性的發(fā)生風險[26]。

1.4.2 血管生長抑制劑血管生長抑制劑可通過結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）配體及其受體（VEGFR）的胞外或胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，從而阻斷VEGF-VEGFR通路，抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞生長，主要用于治療腎癌、結(jié)直腸癌等[27]。根據(jù)作用部位的不同可將血管生長因子抑制劑分為兩大類，一類為抑制胞外結(jié)構(gòu)域的VEGF單抗，如貝伐珠單抗;另一類為抑制胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI），如舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑替尼、瑞戈非尼等[27]。具有心臟毒性的VEGF單抗和VEGFR-TKI分別以貝伐珠單抗和舒尼替尼為代表，其主要可引發(fā)LVD、HF、QT間期延長等Ⅱ型心臟毒性[7]。該類藥物致心臟毒性的高危因素包括高血壓、HF、冠心病、心臟瓣膜病、慢性缺血性心肌病等心血管病史或蒽環(huán)類藥物使用史[9]。

貝伐珠單抗是全球第一個上市的VEGF單抗，其早期被臨床關(guān)注的心血管毒性主要為高血壓，且學者普遍認為心臟毒性較為罕見[9]。然而后續(xù)研究顯示，貝伐珠單抗可顯著增加患者LVD的發(fā)生風險，LVD的發(fā)生率可達1.6%～4%[28]。此外，與貝伐珠單抗單用相比，貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶可顯著增加患者心臟毒性和心肌缺血的發(fā)生率（9.8% vs.6.1%以及2.9% vs.1.0%，P<0.001）[29]。

一項巢式病例對照研究評估了27 992例腫瘤（除非黑色素瘤皮膚癌外的多種實體瘤和血液腫瘤）患者使用靶向藥物的安全性，結(jié)果顯示，在所用的小分子VEGF-TKI中，舒尼替尼致心臟毒性最為常見，可明顯增加患者新發(fā)HF的風險[比值比（OR） =3.39，95%置信區(qū)間（CI） （1.78，6.47）[30]。另有研究指出，舒尼替尼致LVD的發(fā)生率為9.7%，心臟不良事件主要發(fā)生于給藥的第1周期[31]。

2 防治措施

目前，歐洲心臟病學會（ESC）[9]、美國臨床腫瘤學會（ASCO）[32]、加拿大心血管學會（CCS）[33]等的臨床實踐指南均提供了抗腫瘤藥物致心臟毒性的防治推薦意見，其中最新的兩部循證指南分別出自ASCOc32]和CCS[33]。上述循證指南指出，以蒽環(huán)類和曲妥珠單抗為代表的抗腫瘤藥物致心臟毒性（LVD和HF）的防治，需貫穿于整個抗腫瘤的治療過程中，且大體包含以下4個要點：（l）抗腫瘤治療前，需識別和評估抗腫瘤藥物致心臟毒性的高風險人群;（2）抗腫瘤治療前，需提供高風險人群心臟毒性的預防和保護性綜合策略;（3）抗腫瘤治療期間，應進行心臟毒性的監(jiān)測和評估，并提供患者出現(xiàn)心臟毒性后的治療措施;（4）抗腫瘤治療完成后，應繼續(xù)進行心臟毒性的監(jiān)測和評估。

其他藥物所致心臟毒性的防治策略證據(jù)不足，通常需對癥處理：氟尿嘧啶類藥物所致冠脈痙攣相關(guān)心臟毒性，可對癥予以硝酸酯類、鈣離子通道阻滯劑處理[7];血管生長抑制劑致心臟毒性的防治策略則強調(diào)對患者血壓的控制[與普通高血壓人群的血壓控制策略相同，需將血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下]，所用藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEIIARB）、鈣離子通道阻滯劑、B受體阻滯劑和利尿劑等，以預防心血管事件的進一步發(fā)展刪。

2.1 高風險因素的評估和識別

ASCO、CCS指南推薦，心臟毒性風險評估應貫穿整個抗腫瘤的治療過程，并應充分評估患者的年齡、既往心血管病史、用藥史、身體狀況等基本信息及其治療方案[32-33]。

2.1.1 高風險人群的定義 目前，僅有ASCO指南[32]明確定義了發(fā)生LVD的高風險人群，滿足以下任一條件即可判定為高風險人群：①使用高累積劑量的蒽環(huán)類藥物（如多柔比星≥250 mg/m2，表柔比星≥600 mg/m2）;②心臟部位涉及高劑量（≥30 Gy）放療;③聯(lián)合使用低累積劑量的蒽環(huán)類藥物（如多柔比星<250 mg/m2，表柔比星< 600 mg/m2）和低劑量（ <30 Gy）放療;④使用低累積劑量的蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗單藥治療且符合以下任一項特征：含兩項及以上心血管風險因素者（如吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常和肥胖等），高齡者（≥60歲），治療期間出現(xiàn)心臟功能受損者[如LVEF降低（即LVEF<50%～55%）]或有心臟功能受損史者（如心肌梗死史、心臟瓣膜病史）;⑤使用低劑量的蒽環(huán)類藥物后序貫使用曲妥珠單抗者。需要指出的是，由于現(xiàn)有證據(jù)有限，該標準僅用于蒽環(huán)類或曲妥珠單抗使用者的風險識別;同時，該標準將小分子TKI使用者定義為低風險人群，且暫未納入其他抗腫瘤藥物。而ESC指南[9]雖然羅列了各抗腫瘤藥物致心臟毒性的高危因素，但并未明確定義高風險人群。由此可見，高風險人群的識別標準仍有待進一步完善，尤其是在該標準中是否需納入除蒽環(huán)類和曲妥珠單抗外的其他抗腫瘤藥物尚無定論。

2.1.2 識別和評估方法現(xiàn)有指南主要用于篩查蒽環(huán)類和曲妥珠單抗致LVD的高風險人群，而血管生長抑制劑等藥物的使用者則無需常規(guī)篩查[28]。ASCO指南推薦，在整個治療過程中，臨床醫(yī)護人員應以LVEF為監(jiān)測指標，采用超聲心動圖等手段對LVD高風險人群進行篩查;同時，亦可采用心肌應變率成效等手段或動態(tài)監(jiān)測心肌標志物[如肌鈣蛋白、B型腦鈉肽（BNP）]來識別早期心臟毒性[32]。

LVEF作為目前監(jiān)測左心室功能最常用的指標，對預防HF有重要意義[34]。但LVEF指標本身存在一定的局限性，通常會低估患者心臟受損情況，尤其是對蒽環(huán)類藥物早期的亞臨床心臟病變不敏感，故需要更為敏感的監(jiān)測手段或指標[34]。例如，斑點追蹤超聲心動圖（STE）作為評估心功能的新方法，可用于檢測心肌應變及應變率，能客觀地反映心肌整體及局部功能的改變[36]。整體縱向應變值（GIS）為最佳心肌應變參數(shù)，可用以評估心臟收縮功能，且較LVEF更敏感，可作為早期監(jiān)測指標以識別亞臨床LVD[36]：GLS較基線下降不足8%通常無臨床意義，但若較基線下降超過15%則提示異常的可能性大[34]。此外，ESC指南[9]推薦的心肌標志物也可用于心臟毒性的識別。相關(guān)研究提示，肌鈣蛋白、BNP對早期心臟毒性具有預測意義[37-38]。美國超聲心電圖協(xié)會（ASE）指出，與BNP相比，肌鈣蛋白可協(xié)助臨床更快識別早期心臟毒性;肌鈣蛋白水平的持續(xù)升高與心臟毒性嚴重程度成正相關(guān)性，且持續(xù)升高較短暫升高預示著更高的心臟毒性發(fā)生率[34]。

2.2 治療前高風險人群的預防和保護性策略

ESC、ASCO、CCS指南推薦的預防策略大體一致，即所有LVD的高風險人群，在治療前應積極控制其心血管高危因素（如吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常等）[9.32-33]。蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的預防可采取如下策略：高累積劑量者可限制蒽環(huán)類藥物的累積劑量[9，32]，選用多柔比星脂質(zhì)體或延長輸注時間[9，32]，使用心臟保護劑（如右雷佐生、ACEI/ARB、β受體阻滯劑和他汀類等）預防等，但各指南推薦的心臟保護劑種類有所差異[9.32-33]。而對于曲妥珠單抗致心臟毒性的心臟保護劑，ESC指南主要基于觀察性研究，推薦與蒽環(huán)類藥物相似的心臟保護劑，主要是除右雷佐生外的其他藥物[9]。但上述指南發(fā)布后，蒽環(huán)類和曲妥珠單抗的心臟保護劑證據(jù)仍在不斷更新，故現(xiàn)僅將指南推薦及其主要證據(jù)總結(jié)如下。

2.2.1 蒽環(huán)類的心臟保護劑及證據(jù)CCS、ESC指南均推薦ACEI/ARB可聯(lián)合B受體阻滯劑和（或）他汀類藥物作為心臟保護劑[9，33];但ASCO指南則未明確推薦，僅指出部分研究提示“ACEI/ARB、β受體阻滯劑和他汀類藥物有心臟保護作用，更多臨床研究還在進行中”[32]。筆者分析認為，指南推薦差異主要與現(xiàn)有研究證據(jù)相對不足有關(guān)。2017年的一項網(wǎng)狀Meta分析（含16項RCT、共1 918例患者）對預防蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的心臟保護劑進行了評估，納入分析的心臟保護劑包括ACEI（依那普利）、ARB（替米沙坦）、β受體阻滯劑（卡維地洛）、他汀類（阿托伐他汀）、輔酶Q10、N-乙酰半胱氨酸和右雷佐生等。該研究結(jié)果顯示，中質(zhì)量證據(jù)提示右雷佐生可降低患者LVD和（或）HF的發(fā)生風險[OR=0.31，95% CI（0.11，0.74）];低質(zhì)量證據(jù)提示ACEI/ARB類藥物可降低HF的發(fā)生風險[OR=0.18， 95%CI（0.07，0.55）];與對照組相比，p受體阻滯劑、他汀類藥物使用者雖更傾向于獲益，但差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05[39]。該研究者認為，可能由于β受體阻滯劑和他汀類藥物的相關(guān)研究較少、檢驗效能相對不足使得結(jié)果無統(tǒng)計學意義，故尚待進一步的研究。隨后發(fā)表的CECCY試驗評估了卡維地洛對蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的預防效果，結(jié)果顯示，卡維地洛無法改善早期LVEF降低，但可降低患者機體肌鈣蛋白水平，并改善其舒張功能障礙[40]。另外，最新評估他汀類藥物用于心臟保護的研究仍在進行中（NCT01988571）[41]。綜合上述研究可知，β受體阻滯劑用作心臟保護劑的證據(jù)仍存有爭議。

雖然上述系統(tǒng)評價證實了右雷佐生的心臟保護作用，但其臨床應用仍有一定的條件限制。除CCS指南外，ASCO、ESC指南均推薦右雷佐生作為心臟保護劑，但均不推薦其常規(guī)預防使用，需蒽環(huán)類藥物達到一定的累積劑量方可使用[9.32]。我國《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）》建議首次使用蒽環(huán)類藥物前就應使用右雷佐生以預防心臟毒性[12]，但缺乏循證證據(jù)支持。目前，歐洲、美國和我國右雷佐生的藥品說明書均標注其適應證為晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，既往使用多柔比星的累積劑量超過300 mg/m2者方可使用;ASCO指南推薦既往使用多柔比星累積劑量≥250 mg/m2者方可使用[32]，略有降低。限制右雷佐生應用的原因包括：①現(xiàn)有支持右雷佐生有效性系統(tǒng)評價中的RCT所納入的人群主要為使用高累積劑量蒽環(huán)類藥物的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[42];②有研究顯示，右雷佐生可影響蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤效果并增加腫瘤二次發(fā)生的風險[3];③右雷佐生可加重化療藥物引起的骨髓抑制[3]。

2.2.2 曲妥珠單抗的心臟保護劑及證據(jù)ESC指南推薦曲妥珠單抗的心臟保護劑為ACEI/ARB、B受體阻滯劑或他汀類藥物[9]，主要基于觀察性研究，證據(jù)級別較低。

2016年的兩項單中心RCT[MANTICORE 101試驗（99例）[43]和荷蘭研究（210例）[44]分別以比索洛爾、培哚普利或坎地沙坦預防早期乳腺癌患者使用曲妥珠單抗所導致的心臟毒性。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，上述藥物均未能改善患者的LVEF降低。然而，2019年的1項多中心RCT納入了469例早期乳腺癌患者，所有患者均接受了為期1年的曲妥珠單抗治療，并根據(jù)所用心臟保護劑的不同，分為賴諾普利、卡維地洛、安慰劑組。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，賴諾普利、卡維地洛組患者更有可能獲益，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;亞組分析結(jié)果顯示，之前接受過蒽環(huán)類藥物治療的患者，曲妥珠單抗治療期間預防性應用賴諾普利[風險比（HR） =0.53，95%CI（0.30，0.94）]、卡維地洛[HR=0.49，95%CI（0.27，0.89）]均可降低LVEF下降的風險，同時還可降低心臟毒性致曲妥珠單抗治療中斷的風險（16.3%vs.26.3%，P=0.011）[45]。綜合上述文獻，筆者認為，曲妥珠單抗心臟毒性的藥物預防策略并非總是有效的，而對于既往接受過蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者的效果可能更佳，未來研究可針對這一人群進一步開展。

2.3 心臟毒性的治療

CCS指南推薦，蒽環(huán)類藥物治療期間或治療后出現(xiàn)無癥狀的LVEF降低（LVEF較基線降低>10%且LVEF絕對值<53%）或臨床HF者，可參考HF標準治療措施制訂治療方案，主要治療藥物包括ACEI/ARB類和B受體阻滯劑[33]。有研究指出，由蒽環(huán)類藥物引起亞臨床心血管癥狀或肌鈣蛋白水平升高者，亦可使用ACEI類[6]。目前，抗腫瘤藥物致心臟毒性的前瞻性治療研究較少，且大多樣本量較小。兩項前瞻性、樣本量大于100例的研究結(jié)果顯示，一旦提示LVEF損害（兩項研究分別定義為LVEF絕對值≤45%[46]、LVEF降低>10%且絕對值<50%[15]，應立即使用ACEI（依那普利）和β受體阻滯劑（卡維地洛），以有助于減緩LVEF的降低并降低進一步發(fā)展為臨床HF和相關(guān)心臟不良事件的風險。

曲妥珠單抗致LVD的治療缺乏循證依據(jù)[2]。與蒽環(huán)類藥物不同，曲妥珠單抗致LVD通常為可逆性的，故ESMO指南[6]主要推薦采用觀察、停藥、繼續(xù)用藥等策略：1）若出現(xiàn)無癥狀且LVEF絕對值≥40%，可繼續(xù)用藥并觀察。2）若LVEF降低>10%，應暫停用藥，3周后重新評估，若心功能恢復正常可繼續(xù)用藥，反之則應繼續(xù)停藥;但若出現(xiàn)癥狀性LVD或HF且伴LVEF<40%，可考慮使用ACEI聯(lián)合B受體阻滯劑治療[6]。目前僅有的小樣本回顧性研究顯示，ACEI/ARB聯(lián)合B受體阻滯劑可逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗所致的LVD[47]。

2.4 抗腫瘤治療完成后的心臟毒性監(jiān)測和評估

在完成蒽環(huán)類、曲妥珠單抗等藥物抗腫瘤治療后，仍需監(jiān)測心臟毒性并進行評估。ASCO指南推薦，若患者抗腫瘤治療期間出現(xiàn)LVD的癥狀及體征，治療后應監(jiān)測心肌標志物水平并行超聲心動圖檢查等;對于無癥狀的LVD高風險患者，抗腫瘤治療結(jié)束后6～12個月內(nèi)，應行超聲心電圖檢查[32]。在完成蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗治療后的12個月內(nèi)應進行隨訪評估，主要是基于相關(guān)研究顯示蒽環(huán)類藥物的心臟毒性主要發(fā)生于用藥1年內(nèi)[15]，曲妥珠單抗多發(fā)生于治療期間（1年），且曲妥珠單抗無遲發(fā)性心臟毒性[25]。

3 結(jié)語

抗腫瘤藥物致心臟毒性主要以LVD和HF為主，藥物以蒽環(huán)類、曲妥珠單抗為代表，血管生長抑制劑等所致的LVD亦不容忽視。現(xiàn)有指南的藥物預防和治療策略主要針對蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗，且臨床研究也主要基于上述藥物展開[6.9.32-33]。在抗腫瘤藥物致心臟毒性預防方面，應首先控制高血壓等心血管高危因素。對于使用蒽環(huán)類或曲妥珠單抗致LVD的高危人群，中、低證據(jù)支持使用心臟保護劑（如ACEI/ARB聯(lián)合B受體阻滯劑）進行預防[33，39];雖有ESC[9]、CCS[33]指南推薦可考慮聯(lián)合他汀類藥物，但證據(jù)不足。右雷佐生僅用于預防高累積劑量蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性[9，32]。此外，高累積劑量蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的預防除使用心臟保護劑外，還可采用限制累積劑量、使用脂質(zhì)體劑型、延長滴注時間等綜合策略[9，32]。在抗腫瘤藥物致心臟毒性治療方面，現(xiàn)有研究證據(jù)缺乏，其中蒽環(huán)類藥物致心臟毒性推薦參考抗HF標準方案治療[33]，而曲妥珠單抗致心臟毒性則應根據(jù)患者的LVEF值，選用觀察、停藥、繼續(xù)用藥等策略，但現(xiàn)有證據(jù)尚不足[6]。

本研究主要基于現(xiàn)有臨床研究和指南進行綜述，其結(jié)果受臨床研究不足和本身證據(jù)質(zhì)量不高的限制，可能存在一定的局限，例如心臟毒性的防治措施僅以研究相對較多的代表藥物蒽環(huán)類和曲妥珠單抗進行闡述。今后，相關(guān)研究者需完善心臟毒性的定義，并探討除蒽環(huán)類和曲妥珠單抗以外的抗腫瘤藥物（如血管生長抑制劑等）致心臟毒性的防治策略，以進一步驗證ACEI/ARB、β受體阻滯劑、他汀類藥物對抗腫瘤藥物致心臟毒性的防治作用。

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（收稿日期 ： 2019-01-25 修回日期 ： 2019-10-15）

△基金項目：四川省重點研發(fā)項目（No.2018S20268）

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥學、循證醫(yī)學。電話：028-85420311.

E-mail： sdyxhzq@163.com

#通信作者：主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學、醫(yī)院藥學。電話：028-854203110 E-mail： summeyu2ll@outlook.com