表柔比星與吉西他濱膀胱灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌電切術后復發和進展的效果對比分析

李前進 拜合提亞·阿扎提 高新 王玉杰（通訊作者）

（新疆醫科大學第一附屬醫院泌尿外科 新疆 烏魯木齊 830054）

膀胱癌是泌尿系統腫瘤中復發率很高的腫瘤，即使膀胱腫瘤電切術后，仍有超過50%的復發率，而進展為肌層浸潤性膀胱癌也高達35%～48%[1]。有研究表明在經尿道膀胱腫瘤電切手術結束后，實施膀胱灌注化療，可以有效地降低膀胱腫瘤的復發。目前，表柔比星、吉西他濱在臨床上都有廣泛的應用。本研究對表柔比星、吉西他濱進行膀胱灌注應用到非肌層浸潤性膀胱癌患者術后復發、進展的效果及安全性進行探討。

1.臨床資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2012 年1 月—2017 年12 月就診的284 例非肌層浸潤性膀胱癌病例，隨訪截止日期為2019 年12 月。其中表柔比星組160 例（男123 例，女37 例），平均年齡在62.65 歲（21歲～81 歲），吉西他濱組124 例（男101 例，女23 例），平均年齡61.08 歲（24 ～85 歲）。上述患者均經病理學明確診斷成非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌。兩組患者資料數據無統計學差異（P＞0.05），可以比較。

1.2 方法

表柔比星（即為法瑪新）灌注藥物配法（50mg 聯合50ml 的生理鹽水），吉西他濱（澤菲）為（1g 聯合50ml 的生理鹽水），兩組灌注均為膀胱腫瘤電切后即刻灌注1 次，之后，每一周進行一次，共持續八次，之后，變成每一個月進行一次，持續共一年。灌注前排空膀胱，兩組灌注液均在膀胱中保留1 小時。隨訪記錄患者膀胱灌注后膀胱局部反應癥狀。

安全性評估方法：參照WHO 所給予的規范，把膀胱局部反應共分成三級：I 級：無需進行治療的排尿困難或是鏡下血尿；Ⅱ級：肉眼血尿或是需要進行治療的排尿困難；Ⅲ級：患者由于血尿而引發貧血，或是發生膀胱刺激征，且時間超過1 周。

1.3 統計學分析

所有數據采用SPSS19.0 錄入并分析，數據應用Kaplan-Meier 分析及Log-rank 檢驗，P＜0.05 代表有統計學差異（雙側）。膀胱灌注不良反應采用χ2檢驗，P＜0.05 代表有統計學差異。

2.結果

2.1 腫瘤復發率、復發時間

截止2019 年12 月，中位隨訪時間為54 個月。給予表柔比星膀胱灌注患者160 例，60 例復發（37.50%），平均復發時間為45.39 個月。給予吉西他濱膀胱灌注患者124 例，33 例復發（26.61%），平均復發時間為50.63 個月，兩種治療法經Logrank 檢驗顯示其復發率、復發時間無顯著性差異（χ2=1.407，P=0.235 ＞0.05）。

2.2 腫瘤進展率、進展時間

給予表柔比星膀胱灌注患者160 例，11 例進展（6.88%），平均進展時間為65.59 個月，給予吉西他濱膀胱灌注患者124例，2 例進展（1.61%），平均進展時間為68.81 個月，兩種治療法經Log-rank 檢驗顯示其進展率、進展時間無顯著性差異（χ2=1.557，P=0.212 ＞0.05）。

2.3 不良反應的對比

表柔比星組與吉西他濱組的患者在膀胱灌注后均有不同程度的不良反應，主要為膀胱局部反應癥狀。表柔比星組共發生35 例不良反應，不良反應率為21.87%。吉西他濱組共發生26 例不良反應現象，不良反應率為20.97%，進行對比沒有顯著性的差異（P＞0.05）。兩組不良反應的比較見表1。

表1 表柔比星組與吉西他濱組藥物不良反應的比較[n（%）]

3.討論

膀胱癌在泌尿系統中是一種十分普遍的惡性腫瘤，在男性腫瘤患者為第4 位，女性患者居第11 位，男女比例約3:1[2]。對于膀胱癌而言，非肌層浸潤性膀胱癌差不多到了70%～80%，大多數在經過經尿道膀胱腫瘤電切手術可以得到較好的治療效果，盡管其生存率較高，預后較好，但復發率高。而其中，在全部出現復發的患者當中，惡性程度逐步增大的就高達30%-40%，因此膀胱癌具有易復發性、進展性和轉移性。目前研究認為膀胱內術后灌注化療藥物主要用于非肌層浸潤膀胱癌，以減少膀胱腫瘤電切術后膀胱殘留腫瘤細胞種植的可能性及降低腫瘤發生復發的機率，從而減少膀胱切除的可能，保障生活質量。所以，在經尿道膀胱腫瘤電切手術結束后，借助細胞毒性類藥物定時進行膀胱灌注化療，是防控腫瘤發生復發十分關鍵的步驟。有研究人員指出了，定期應用細胞毒性藥物可有效降低非肌層浸潤性膀胱癌發生復發的機率[3]?，F階段，臨床上應用到膀胱灌注化療的各類藥物較多。常用主要抗腫瘤化療藥物類藥物和免疫調節劑。本研究中主要表柔比星、吉西他濱都是抗腫瘤的化療類藥物。

表柔比星就是對腫瘤細胞的復制周期進行中斷，進而對腫瘤的發育、生長進行抑制。其有關的作用機制就是嵌入至DNA 核堿基對間，對轉錄進行干擾，進而對DNA、RNA 的合成進行抑制，同時表柔比星對DNA 拓撲異構酶Ⅱ也具有相應的抑制作用，抑制核酸的合成和有絲分裂。這一藥物具有較高的腫瘤組織特異性，移行上皮癌對其所具有的敏感性更高。這一藥物達到有效藥物濃度所需的時間更短，且進入至血液中的藥量較少，減少了全身性毒副反應發生的機率。目前有較多的報道，表柔比星可以減少非肌層浸潤性膀胱癌發生復發的機率。

吉西他濱能夠作用至DNA 合成期中的腫瘤細胞，處于相應的條件下，能夠對G1 期朝S 期發生的進展進行阻止；近幾年來的研究表明，吉西他濱不管是單藥還是與順鉑連用在晚期膀胱癌化療中都顯示了較高的有效反應率，約32.7%～49.4%，已經變成了晚期膀胱癌應用的一種一線化療類藥物。有相關研究表明吉西他濱膀胱灌注對膀胱尿路上皮癌也具有十分良好的防控作用。近幾年，有研究人員指出了，把吉西他濱應用到卡介苗灌注失敗后的高危膀胱癌手術結束后所進行的膀胱灌注中，具有更為理想的效果[4-5]。吉西他濱具有更廣的抗瘤譜，其是一種膀胱灌注局部藥物，在膀胱中具有更高的濃度，而在血漿中，具有更低的濃度，所以，對膀胱癌患者實施膀胱灌注，更為“高效低毒”。

在本研究中，回顧分析了應用兩種化療藥物進行膀胱灌注的共284 位非肌層浸潤性膀胱癌的患者，160 例膀胱灌注表柔比星膀胱癌患者60 例復發（37.50%），平均復發時間為45.39 個月。11 例進展（6.88%），平均進展時間為65.59 個月，給予吉西他濱膀胱灌注患者124 例，33 例復發（26.61%），平均復發時間為 50.63 個月，2 例進展（1.61%），平均進展時間為68.81 個月，兩種治療法經Log-rank 檢驗顯示其進展率、進展時間無顯著性差異（P＞0.05）。兩種藥物進行膀胱灌注以防控膀胱癌患者，均有較長的復發時間及進展時間，達到預期療效同時兩組進行對比沒有顯著性的差異，由此證實了，表柔比星、吉西他濱均是進行膀胱灌注十分理想的化療類藥物。同時兩種藥物所表現出的副作用主要表現為膀胱局部癥狀表柔比星組共發生35 例不良反應，不良反應率為21.87%。吉西他濱組共發生26 例不良反應現象，不良反應率為20.97%。Ⅲ級的不良反應率率分別為0.63%和0，無嚴重肝腎功能損傷，由此可見兩者在臨床上應用都相對較為安全。

綜上所述，通過對非肌層浸潤膀胱癌患者術后行表柔比星或吉西他濱膀胱灌注的比較，兩者療效雖無明顯差異，但根據其復發率及進展率均較低，其復發和進展時間均較長，因此我們認為表柔比星或吉西他濱膀胱灌注有效，且根據其不良反應情況，認為在臨床應用較為安全，由于本文是回顧性研究，其結論仍需要大樣本的隨機對照來進一步驗證。