心肌T1-mapping進展：成像技術與臨床應用

周笛，趙世華，陸敏杰

心肌T1-mapping成像是極具潛力的心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)絕對定量技術，能夠量化圖像中每個組織體素的T1弛豫時間，即T1值。T1-mapping技術可用于定量檢測局灶性或彌漫性心肌疾病，評估無癥狀性心肌重塑，甚至可用于常規成像序列如釓延遲增強(late gadolinium enhancement，LGE)和常規T2加權成像檢查中易遺漏的病灶，用于疾病早期的診斷與風險評估。縱觀近5年發表于中文核心期刊有關T1-mapping的綜述類文獻[1-5]，或只介紹技術原理，或介紹其對幾種特定心血管疾病的臨床應用，對T1-mapping成像的系統性概述尚有待完善，也無有關T1-mapping技術在指南中的納入情況。本文首次對T1-mapping成像的序列、成像技術以及在水腫、纖維化及浸潤性心肌病變中的臨床診療全過程應用價值進行了綜述，對國際共識中有關T1-mapping的納入進行總結。

序列及成像技術

1.掃描序列

目前T1-mapping掃描序列包括反轉恢復和飽和恢復的序列，以及二者聯合的序列。

①反轉恢復序列 1970年發表的Look-Locker(LL)序列是當今許多T1-mapping掃描技術的基礎。LL序列通過一次脈沖使凈磁化反轉180°，連續獲取縱向磁化恢復周期多個不同反轉時間的讀出脈沖，產生20個T1加權圖像，利用這些圖像的數據點形成指數恢復曲線[6]。該技術的優點是兼顧了大量測量數據的高精度和分段采集的高分辨率，但采集過程要持續20分鐘，期間受檢組織應保持靜止狀態，這對心臟成像并不現實。雖然心電圖門控技術可創建整個心動周期的圖像，但只能用于ROI分析；在心臟復雜運動時無法逐像素計算T1值；平面運動改變磁化恢復曲線也會導致T1誤差[7]。

改良的LL序列(modified Look-Locker Inversion recovery，MOLLI)在一個反轉脈沖之后，在多個連續心動周期的舒張末期采集單次平衡穩態自由進動圖像，圖像集的反轉時間以RR間隔的倍數劃分[8]。與傳統的連續LL序列相比，在相同的心臟相位可以通過運動校正像素計算T1值以改善心臟或呼吸運動造成的誤差。但是，由于T1、T2弛豫時間、磁場不均勻性、磁化傳遞以及非共振效應和反轉脈沖效率之間的系統性聯系，T1值被低估；對于某些急性期或心衰患者來說，屏氣時間仍然較長；對心率依賴性較高。因此，MOLLI對心肌組織表征異常具有敏感度高、特異度略低的特點[9]。

2010年，Piechnik等[10]提出的縮短的MOLLI序列(shortened modified Look-Locker Inversion recovery,Sh MOLLI)，更加顯著地縮短了掃描時間并降低了心率依賴性。但由于圖像集之間單次心跳的間歇恢復期非常短，當T1值較大時采集到的數據集較稀疏，無法保證估計T1值理論模型的兼容性。因此該技術存在T1值被低估及易產生偽影的技術壁壘，圖像信噪比也低于MOLLI序列。

②飽和恢復序列 飽和恢復單次激發采集(saturation recovery single-shot acquisition，SASHA)序列利用心電圖門控單發平衡穩態自由進動技術，在獲取第一個圖像之后施加磁化準備，收集剩余九個飽和脈沖圖像，每個圖像彼此獨立[11]。因此，SASHA等飽和恢復序列比反轉恢復序列更加準確，不易受T1、T2、磁化傳遞及磁場異質性的影響。但與反轉恢復序列相比，飽和恢復序列的動態范圍減小，T1精確度降低。最近研發的可變翻轉角讀數與雙參數擬合方式優化了飽和恢復時間，使SASHA的心肌T1精確度與MOLLI法近似。同時，有研究者還提出了組合的獨立心率飽和脈沖準備反轉恢復序列，可以產生與SASHA類似的T1值，精確度介于MOLLI和SASHA之間。

2.心肌T1-mapping與細胞外間質容積分數

正常心肌由三個主要部分組成：細胞、血管和間質。間質和血管內部分合在一起通常稱為細胞外間質容積分數(extracellular volume，ECV)。大多數心血管疾病如水腫、重塑或纖維化時ECV擴大，主要是由于間質成分的增加。ECV可以通過初始T1值、增強后(> 10分鐘)T1值和紅細胞比容可計算，具體公式為ECV =(1-hematocrit)(1/T1(tissue post-Gd)-1/T1(tissue native))/(1/T1(blood post-Gd)-1/T1(blood native))。

初始T1-mapping是指在不使用對比劑的情況下直接進行圖像采集，細胞內和ECV的相對大小的變化影響心肌的T1弛豫時間[12]。該技術敏感性較低，大多數心肌病初始T1值變化幅度較小而難以鑒別。此外，初始T1值的變化不一定引起ECV變化，絕對T1正常值還可能隨磁場強度和掃描序列的不同而有所變化。增強后T1-mapping是使用釓對比劑一段時間后進行圖像采集，利用后處理軟件和線性擬合技術分析得出增強后T1-mapping圖。受給藥劑量、對比延遲時間、腎功能、貧血和場強等多種因素影響，增強后的絕對心肌T1值穩定性和可重復性遜于初始T1-mapping，一般不單獨用于臨床診斷。與前兩種技術相比，ECV獨立于場強及序列，可重復性、可比性均較單純的T1-mapping穩定，并且與組織學證實的心肌膠原蛋白含量之間具有高度一致性[13]。

臨床應用

T1-mapping技術是極佳的無創心肌組織表征技術，在各種心臟疾病的診斷檢查和預后中都發揮著重要作用[14]。基于美國心血管核磁共振成像協會與歐洲心臟病學會2013年聯合發表的心肌T1-mapping及ECV定量技術的共識性聲明，2017年美國心血管核磁共振成像協會發表了心血管磁共振參數化mapping技術的共識建議[15]，共包括以下幾個方面：更新了現有的實驗和臨床數據；更新了臨床適用癥；對最新的CMR方案與技術給出具體實踐建議；提供研究指南。共識表示從病理生理機制及組織特征角度分析，T1-mapping與ECV技術評價心肌急性損傷、纖維化及浸潤性病變的臨床效用都較顯著。心肌急性水腫和纖維化時，液體或膠原成分在細胞外空間擴張使初始T1值增加。在浸潤性疾病中，異常物質在心肌間質積聚并改變間質部分的T1特性。絕大多數疾病使初始T1值增加，包括淀粉樣變性、結節病和全身性系統性炎癥等。少數表現為心肌初始T1值降低，包括鐵沉積、Anderson-Fabry病、脂肪瘤化生等。

1.水腫性疾病

①急性心肌梗死 急性心肌梗死最常見的是由動脈粥樣硬化斑塊破裂或閉塞性栓塞引起的在細胞水平的心肌缺血、壞死。心肌細胞破壞、周圍間質水腫、心肌水分增加等導致初始T1值及ECV的增加及增強后T1值的下降。初始T1-mapping比T2-mapping、傳統T2加權成像和LGE能更準確地識別急性心肌損傷，定量評估水腫的存在[16]。急性梗死區域心肌的初始T1值及增強后T1值分別比正常心肌增加(18±7)%，降低(27±4)%[17]。初始T1-mapping診斷急性心肌梗死的敏感度和特異度分別達96%和91%，比T2*更加敏感[18]。另外，初始T1-mapping還可用于評估心肌缺血。利用犬心肌梗死模型可證實初始T1-mapping能夠精確定量評價缺血心肌，與T2-mapping有相同的效能[19]。

②心肌炎 臨床實踐中另一種常見心肌水腫病因是急性心肌炎，它的臨床表現多變廣泛，從無癥狀到心源性休克甚至猝死，但癥狀和實驗室檢查結果通常是非特異性的。CMR是目前用于評估疑似急性心肌炎的主要診斷工具，2009年建立的CMR成像路易斯湖共識標準依賴于傳統的T2加權序列、早期釓增強和LGE的成像結果[20]。但T1-mapping可通過顯示心肌水含量的增加從而診斷心肌炎，無需使用對比劑或參照正常心肌及骨骼肌。在心肌炎的診斷、檢測心肌局部微小病變、區分心肌炎急性期和恢復期方面，T1-mapping均比LGE和T2加權成像更有優勢[21]。且T1-mapping不僅可顯示心肌微小病變也可顯示心肌彌漫性病變[22]。有研究報道以T1值>990 ms(1.5T Sh MOLLI)為基線，T1-mapping診斷急性心肌炎的敏感度、特異度及符合率分別為90%、91%和91%[23]；初始T1值>5 SD可診斷急性心肌炎，符合率高達96%；初始T1值>2 SD可診斷恢復期心肌炎；符合率高達97%。2018年JACC主刊發表了更新的心肌炎CMR診斷標準(路易斯湖標準)，取消了在臨床實踐中不常用的早期心肌強化，增加了T1-mapping和T2-mapping兩個新的定量技術，進一步完善了CMR診斷標準[24]。建議基于T2(T2-mapping或T2加權成像)的心肌水腫和T1(T1-mapping、ECV及LGE)的心肌損傷兩個標準均為陽性，即可診斷急性心肌炎。當基于T1和T2的技術中只有一種檢測為陽性時也能在一定程度上支持診斷為急性心肌炎。

③其他 Takotsubo心肌病是一種急性心力衰竭綜合征，通常由強烈情緒事件引發，一般短期能恢復。在急性期，初始T1-mapping可用于識別相關急性心肌水腫[25]。有研究表明，這種心肌病可能伴發持續性后遺癥，而初始T1值在發病后13～39個月都呈升高狀態[26]。此外，心臟移植術后患者通常要通過連續心內膜心肌活檢監測急性同種異體移植排斥反應，這是移植后一年內死亡的主要病因。但心內膜活檢屬于有創檢查，且不能提供心臟結構及功能信息。目前已提出利用CMR的ECV和T2-mapping技術組合評估排斥反應的替代生物標志物[27]。研究還發現多發性排斥反應發作患者的心肌顯示ECV值升高可能預示較差預后，這還需要大規模研究進行驗證。

2.纖維化性疾病

①肥厚型心肌病及擴張型心肌病 肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)組織學上表現為心肌細胞肥大、排列紊亂，細胞外間質容積增加。HCM的心肌纖維化似乎是一個隱匿、漸進的彌漫性過程，早期LGE成像探測敏感性較低。而初始T1值不需要正常心肌對照，可早期發現心肌纖維化，且T1值與壁厚呈正相關，提示它可以用作HCM早期心肌纖維化及纖維化嚴重程度的標志物[28]。同初始T1-mapping類似，ECV值在HCM通常也增加，比高血壓性心臟病更顯著[29]。T1-mapping還可以幫助區分HCM和運動員性左室肥大，運動性左室肥大主要影響心肌細胞的體積使細胞內部分增加，但ECV值降低[30]。

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)的特征為單側心室或雙側心室擴大，心室收縮功能減退，伴或不伴充血性心力衰竭，是心血管致殘致死的重要病因。傳統LGE通常用于評估中晚期DCM患者明顯的心肌纖維化，而初始T1及ECV值在DCM早期(射血分數保留節段)即均可增加[31]。由于DCM屬于非缺血性心肌病，絕對定量的T1-mapping及ECV 可較LGE更準確地識別正常心肌和纖維化。T1-mapping及ECV還是非缺血性DCM預后的獨立預測因子，包括全因死亡率、心力衰竭相關住院治療、死亡及心臟移植[32]。這表明它可以作為一種無創影像學指標指導患者的危險分層和疾病管理。

研究顯示，HCM和DCM患者的心肌初始T1值(3.0 T)分別為(1254±43)ms、(1239±57)ms，明顯高于正常人(1070±55)ms[33]。HCM和DCM患者的ECV高于正常人，但差異沒有統計學意義，表明ECV的改變與心臟功能相關。此外，T1-mapping還可以定量分析室間隔導管消融術后的心肌瘢痕。

②缺血性心肌瘢痕 急性心肌梗死后，心肌壞死細胞被細胞外膠原纖維替代，形成缺血性纖維瘢痕。初始T1值已被證明可用于評估存活心肌，即略高于遠端正常心肌，而低于梗死心肌。一項包括30例急性ST段抬高心肌梗死患者、30例梗死超過1年的患者和20名對照患者的研究顯示[18]，初始T1-mapping能夠鑒別陳舊性心肌梗死患者的存活心肌和梗死心肌，敏感度和特異度均為88%。由于沒有水腫混淆，與急性梗死相比，T1-mapping技術在陳舊性心肌梗死方面的表現更好(敏感度和特異度均為79%)。

③其他 左室心肌致密化不全是由于胚胎時期心肌致密化早期停滯導致的遺傳性疾病，也可以與先天性心臟病并存，最常累及左室心尖及側壁，嚴重者左室其他部位甚至右室也可受累。一項包括31名患者和8名對照的小型對照研究顯示[34]，與正常對照相比，心肌致密化不全患者的T1值升高(即使沒有LGE)，表明針對該病T1-mapping檢測心肌纖維化比LGE更敏感，當然這一結果還需要更大規模的研究來驗證。

射血分數保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)作為一種臨床綜合征，患者有心力衰竭的癥狀和體征，左室射血分數正常或接近正常(LVEF≥50%)。在心衰患者中，只有HFpEF患者與彌漫性心肌纖維化增加和舒張功能受損顯著相關[35]，即HFpEF患者的T1及ECV增加與患者的心功能及臨床癥狀相關，這對該病的診斷及嚴重程度評估具有重要價值。

在糖尿病早期，患者心臟收縮和舒張功能與增強后T1值相關。雖然一般很少有針對增強后T1值研究，但對比研究有無糖尿病患者的CMR圖像及數據，糖尿病患者ECV顯著高于無糖尿病患者，ECV的升高還與患者死亡率及心室功能衰竭相關[36]。

彌漫性心肌纖維化還是主動脈瓣狹窄患者心肌損害的標志，與疾病預后及主動脈瓣置換術后的預后有關。初始T1值與主動脈瓣狹窄患者的心肌細胞順應性呈中等相關(r=0.65)[37]，無癥狀患者的初始T1值與心室功能、結構、心肌纖維化和心室重塑相關。嚴重主動脈瓣狹窄患者的初始T1值顯著高于無癥狀患者，其ECV還與膠原體積分數、主動脈瓣面積和心臟功能等相關。

3.浸潤性疾病

①心肌淀粉樣變性 心臟作為淀粉樣變性受累器官之一，病理性淀粉樣蛋白在心肌間質內彌漫性浸潤，由此導致的釓沉積在LGE圖像上顯示為斑片狀或彌漫性心肌信號增強。但彌漫性浸潤會改變心肌的信號特征導致心肌信號假性缺失[38]。淀粉樣變性患者還經常伴發腎功能衰竭，限制了對比劑應用。T1-mapping診斷心肌淀粉樣變性的符合率高達92%，受累心肌的初始T1值>1020ms[39]。ECV值的變化比初始T1值更明顯，與左室射血分數、室間隔厚度及左室質量都相關，是評估疾病嚴重程度是極佳指標。研究顯示，ECV>45%，患者死亡風險增加2.84倍；初始T1值>1044 ms，患者死亡風險增加4.39倍，而單獨測量增強T1值沒有預測價值[40]。

②鐵負荷過載 血清鐵通常與轉鐵蛋白結合在血漿中傳遞，當體內鐵循環的容量超過轉鐵蛋白可以結合并安全儲存的上限時，它將以有毒的非轉鐵蛋白結合鐵的形式在體內流動。這種非結合形式的鐵沉積可以在心臟中，并造成細胞水平損害[41]。由于鐵是一種順磁性物質，可顯著縮短T1、T2和T2*值。利用T2*-mapping可以實現心肌鐵沉積狀態的檢測及半定量分析。心肌鐵過載患者T1和T2*之間存在線性關系，因此T1-mapping也可用于評估鐵過載[42]。有關地中海貧血患者的研究顯示，T1-mapping不受空間不均勻性的影響，尤其適用于早期或輕度鐵過載患者[43]。T1-mapping可用于量化不同原發病患者的鐵負荷過載，與T2*-mapping相比具有更高的可重復性。

③其他 Anderson-Fabry病是一種罕見的X染色體連鎖隱性遺傳的溶酶體貯積癥，細胞內脂質成分聚集導致了初始T1值顯著降低，最明顯的是患有心室肥大的患者，但即使是沒有心室肥大的患者也可以檢測到初始T1值的下降，表明T1-mapping也可用于疾病早期階段的診斷[44]。由于其他表現為左室肥厚的疾病T1值常升高，一般心肌初始T1值<940 ms可區分Anderson-Fabry病與其他表現為左室肥厚的病變[45]。

結節病是一種非干酪樣肉芽腫性浸潤性疾病，臨床上僅有少部分心臟結節病患者被診斷。研究表明，活檢證實為系統性結節病的患者中，心肌的基線T1值顯著高于正常對照組，ROC曲線下面積達0.96[46]。即使在無癥狀的患者中也發現初始T1值升高。此外，在接受全身性類固醇治療的患者中，隨訪顯示T1值降低，而未接受治療的患者T1值則沒有變化。

已知引起心肌纖維化的其他全身性炎癥性疾病包括類風濕性關節炎、系統性硬化癥和系統性紅斑狼瘡[47-49]。在這些病癥中，與正常對照相比，都可以觀察到患者的初始T1值和ECV升高。

前景展望

近10年來，心臟T1-mapping及ECV快速發展，但仍有許多因素限制了其在臨床實踐中的廣泛應用。盡管如此，與傳統的LGE相比，T1-mapping在定量檢測局部或彌漫性病變，評估心肌水腫、纖維化及浸潤性疾病方面的優勢還是顯而易見的。隨著磁共振軟硬件技術的持續快速發展，未來T1-mapping對心血管疾病的診斷、治療、危險分層及預后判斷，以及探索疾病的病理特點、發病機制、療效進展方面將會發揮更大的作用。