游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素及糖類抗原72-4 聯合檢測在肺癌診斷中的應用價值

蔣黎黎，陳蓉蓉

啟東市人民醫院檢驗科，江蘇 啟東2262000

肺癌是原發于肺泡組織或支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤，調查顯示，近年來肺癌的發病率呈明顯上升趨勢，且死亡人數居各種惡性腫瘤的首位，形勢嚴峻[1]。臨床上將肺癌分為小細胞肺癌、非小細胞肺癌兩大類，由于早期肺癌的臨床表現不明顯，一經診斷多處于中晚期，預后較差[2-3]。因此，提高肺癌的早期診斷率對肺癌患者的治療及預后具有重要意義。腫瘤血清標志物指由惡性腫瘤細胞代謝的一類物質，其在血清中的濃度會隨著腫瘤細胞的增殖分化而升高，由于檢測簡單、方便，被廣泛應用于腫瘤的早期診斷[4]。由于腫瘤細胞存在異質性，單一的血清指標檢測存在一定的局限性，血清腫瘤標志物聯合其他特異性指標成為臨床研究的一個方向。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）是臨床診斷肺癌的常見腫瘤標志物，其中CA72-4 一般存在于上皮細胞中，當組織發生癌變時會迅速釋放到血液中，其診斷肺癌的靈敏度和特異度稍高于CEA、CA19-9[5-6]。近年來的研究發現，肺癌患者除了肺部有異變癥狀外，甲狀腺激素水平也存在異常[7]。本研究分析了游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、CA72-4 聯合檢測在肺癌診斷中的應用價值，以期能夠提高肺癌的早期診斷率，改善患者預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年1 月于啟東市人民醫院就診的肺癌患者。納入標準：①首次確診為肺癌；②具有明確的病理學診斷或細胞學診斷結果；③在進行相關血清指標檢測前未接受抗腫瘤治療。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并肝臟轉移；③合并肺部嚴重感染；④合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病；⑤合并甲狀腺疾病。根據納入和排除標準，本研究共納入75 例肺癌患者，作為肺癌組。其中，男39 例，女36 例；年齡38～74 歲，平均（61.23±6.57）歲；病理類型：小細胞肺癌15 例，腺癌26 例，鱗狀細胞癌23 例，腺鱗癌11 例；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期34 例，Ⅲ～Ⅳ期41 例；分化程度：低分化38 例，中高分化37 例；有淋巴結轉移29 例，無淋巴結轉移46 例。選擇同期75 例健康體檢者作為健康組。其中，男38 例，女性37 例；年齡35～75 歲，平均（62.19±6.85）歲。肺癌組與健康組的性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

收集兩組研究對象的臨床資料并記錄血清FT3、FT4 及CA72-4 水平。血清指標檢測方法：采集患者的清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心后取上清，采用化學發光法檢測FT3、FT4 水平，采用電化學發光法檢測CA72-4 水平，所用儀器為羅氏CO‐BAS6000/8000 全自動化學發光分析儀，試劑盒為配套試劑盒。

1.3 觀察指標

記錄并比較兩組研究對象的血清FT3、FT4及CA72-4 水平，肺癌組患者治療前后的血清FT3、FT4 及CA72-4 水平，不同臨床特征肺癌患者的血清FT3、FT4 及CA72-4 水平。分析FT3、FT4、CA72-4 及三者聯合檢測在肺癌診斷中的應用價值。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計分析，符合正態分布且方差齊的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征（receiver operating characteris‐tic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），評估FT3、FT4、CA72-4 及三者聯合對肺癌的診斷價值，以及FT3 對肺癌淋巴結轉移的診斷價值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組研究對象血清FT3、FT4 及CA72-4水平的比較

肺癌組患者的血清FT3、FT4 水平均明顯低于健康組，血清CA72-4 水平明顯高于健康組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組研究對象血清FT3、FT4 及CA72-4 水平的比較（±s）

表1 兩組研究對象血清FT3、FT4 及CA72-4 水平的比較（±s）

組別肺癌組（n=75）健康組（n=75）t值P值FT3（pmol/L）2.51±0.64 3.95±0.82 11.989＜0.01 FT4（pmol/L）11.37±1.56 16.59±1.91 18.331＜0.01 CA72-4（U/ml）5.26±1.02 3.67±0.78 10.724＜0.01

2.2 肺癌組患者治療前后血清FT3、FT4 及CA72-4水平的比較

治療后有效的肺癌患者血清FT3、FT4 水平均較治療前升高，血清CA72-4 水平較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后無效的肺癌患者血清FT3、FT4 及CA72-4 水平與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后有效的肺癌患者血清FT3、FT4 水平均高于治療后無效的肺癌患者，血清CA72-4 水平低于治療后無效的肺癌患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后肺癌患者血清FT3、FT4及CA72-4水平的比較（±s）

表2 治療前后肺癌患者血清FT3、FT4及CA72-4水平的比較（±s）

注：a與治療前比較，P＜0.05；b與治療后無效的患者比較，P＜0.05

時間及療效治療前（n=75）治療后有效（n=42）治療后無效（n=33）FT3（pmol/L）2.51±0.64 3.46±0.82a b 2.34±0.55 FT4（pmol/L）11.37±1.56 17.89±2.42a b 11.45±1.68 CA72-4（U/ml）5.26±1.02 3.84±0.90a b 5.10±1.13

2.3 不同臨床特征肺癌患者血清FT3、FT4 及CA72-4 水平的比較

不同病理類型、臨床分期、分化程度的肺癌患者的血清FT3、FT4 及CA72-4 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。有淋巴結轉移的肺癌患者的血清FT3 水平低于無淋巴結轉移的患者，差異有統計學意義（t=2.104，P＜0.05）；有淋巴結轉移和無淋巴結轉移的肺癌患者的血清FT4、CA72-4 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 不同臨床特征肺癌患者的血清FT3、FT4 及CA72-4水平（n=75）

2.4 FT3、FT4、CA72-4 及三者聯合對肺癌的診斷價值

ROC 曲線分析結果顯示，FT3、FT4、CA72-4 診斷肺癌的截斷值分別為2.80 pmol/L、14.53 pmol/L、4.35 U/ml，FT3、FT4、CA72-4 三者聯合診斷肺癌的AUC 值最高，其次是FT3、CA72-4、FT4。（表4、圖1）

表4 FT3、FT4、CA72-4 及三者聯合對肺癌的診斷價值

圖1 FT3、FT4、CA72-4及三者聯合診斷肺癌的ROC曲線

2.5 FT3 對肺癌淋巴結轉移的診斷價值

FT3 診斷肺癌淋巴結轉移的截斷值為2.27 pmol/L，AUC值為0.719（95%CI：0.603～0.817），P＜0.01，靈敏度為82.76%，特異度為54.35%。（圖2）

圖2 FT3診斷肺癌淋巴結轉移的ROC曲線

3 討論

甲狀腺主要分泌兩種甲狀腺激素，一種為四碘甲狀腺原氨酸即甲狀腺素（thyroxine，T4），占比為93%；另一種是三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyro‐nine，T3），占比為7%，進入血液循環的T3 中20%由甲狀腺產生，80%通過肝臟在5'-脫碘酶（5'-deio‐dinase，5'-DI）的作用下由T4 轉化而來[8-9]。甲狀腺激素不僅調節機體的生長、發育、新陳代謝，還參與腫瘤細胞的增殖、凋亡及腫瘤血管生成[10]。相關研究顯示，肺癌患者通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸調節甲狀腺激素的分泌，使血清T3、T4 濃度降低[11]。本研究結果顯示，肺癌組患者的血清FT3、FT4 水平均明顯低于健康組，血清CA72-4 水平明顯高于健康組，提示血清FT3、FT4 水平與肺癌的發生有關，可用于區分肺癌患者及健康者。治療后有效的肺癌患者血清FT3、FT4 水平均較治療前升高，血清CA72-4 水平較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后無效的肺癌患者血清FT3、FT4 及CA72-4 水平與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。原因是肺癌患者因食欲不佳、組織遭到破壞、應激反應等，導致谷胱甘肽合成減少、甲狀腺激素抑制物及促腎上腺皮質激素樣物質分泌增多，導致5'-DI 活性降低及T3、T4 合成減少，使T4 在外周組織脫碘減少，轉化為T3 的量也減少，因此肺癌患者的T3、T4 濃度降低[12-13]。

本研究進一步分析顯示，不同病理類型、臨床分期、分化程度的肺癌患者血清FT3、FT4及CA72-4水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；有淋巴結轉移的肺癌患者的血清FT3 水平低于無淋巴結轉移的患者（P＜0.05），有淋巴結轉移和無淋巴結轉移的肺癌患者的血清FT4 及CA72-4 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。提示肺癌患者淋巴結轉移可導致FT3 水平進一步降低，可能與甲狀腺激素的促血管生成作用有關[14]。甲狀腺激素由甲狀腺分泌，受腦垂體調控的影響，大量增殖的腫瘤細胞可以浸潤周圍甲狀腺組織，導致甲狀腺細胞凋亡，甲狀腺功能下降、FT3、FT4 表達減少，這與腫瘤細胞的類型無關[7]。CA72-4 是消化系統惡性腫瘤常用的血清標志物，對胃癌和結腸癌的診斷具有較高的特異度和靈敏度，關于其在肺癌中表達的相關研究較少。劉小甲等[15]研究顯示，CA72-4 在肺腺癌中的表達水平高于肺鱗狀細胞癌，但譚祥[16]的研究發現CA72-4 在不同類型的肺癌中表達水平無差異。本研究結果顯示，腺癌中CA72-4的表達水平略高于鱗狀細胞癌，但差異無統計學意義（P＞0.05）。ROC 曲線分析結果顯示，FT3、FT4、CA72-4診斷肺癌的最佳截斷值分別為2.80 pmol/L、14.53 pmol/L、4.35 U/ml，對 應 的AUC 值 分 別 為0.829、0.709、0.784，靈 敏 度 分 別 為86.67% 、54.67% 、80.00%，特異度分別為66.67%、90.67%、72.00%，提示FT3 診斷肺癌的價值最高，靈敏度也最高，但特異度較低；FT4 診斷肺癌的靈敏度最低，但特異度最高；CA72-4 診斷肺癌的靈敏度和特異度處于中等水平。CA72-4 作為常用的腫瘤標志物，診斷胃癌、胰腺癌的價值較高。孫士芳等[18]分析了肺泡灌洗液中CA72-4、CA19-9 對肺癌的診斷價值，結果顯示，CA72-4 診斷肺癌的截斷值為4.895 U/ml，AUC 值為0.668，靈敏度為64.00%，特異度為64.50%，其截斷值高于本研究中的血清CA72-4，靈敏度和特異度低于血清CA72-4。這是因為肺癌病灶處于支氣管或肺泡內，腫瘤細胞分泌的特異性物質首先分泌到支氣管肺泡內，再循環回到血液中，因此肺泡灌洗液中CA72-4 的濃度高于血清中CA72-4 的濃度，靈敏度和特異度的差異可能是因為納入的對照病例不同，本研究以健康者作為對照，靈敏度和特異度高于肺部良性病變患者。關于甲狀腺激素鑒別肺癌的研究較少，可以明確的是惡性腫瘤細胞可以浸潤甲狀腺組織，影響甲狀腺激素的表達，血清中T3 的含量雖然低于T4，但生物活性較高，血清FT3 水平可反映機體的代謝情況，其診斷肺癌的靈敏度高于FT4[18-19]。本研究分析了FT3、FT4、CA72-4 三者聯合對肺癌的診斷價值，結果顯示，三者聯合診斷肺癌的AUC 值為0.893，靈敏度和特異度分別為92.00%、72.00%，診斷價值高于任意一種指標單獨檢測，與既往類似研究的結果一致[20-21]。聯合檢測綜合了各個指標的優點，可以提高診斷的靈敏度，但同時特異度有所下降。本研究結果還顯示，FT3 在鑒別肺癌淋巴結轉移方面也具有一定的價值，截斷值為2.27 pmol/L，AUC 值為0.719，靈敏度為82.76%，特異度為54.35%，FT3可作為監測肺癌淋巴結轉移的輔助手段。

綜上所述，FT3、FT4、CA72-4 單一指標診斷肺癌的臨床價值有限，三者聯合檢測能夠提高診斷的靈敏度，同時血清FT3 檢測可還以作為診斷淋巴結轉移的輔助手段。