阿那曲唑與依西美坦在輔助內分泌治療乳腺癌中的臨床療效

江艷，趙蓉蓉

上海市靜安區中心醫院藥劑科，上海2000400

乳腺癌通常發生于乳房乳腺小葉或乳腺導管上皮，是女性最為常見的一種惡性腫瘤，絕經期前后的女性為高發人群，嚴重危害女性身心健康及生命安全[1]。目前乳腺癌的病因尚不完全明確，相關研究表明，乳腺癌的發生與體內雌激素水平、遺傳因素、生活方式有關[2-6]。內分泌輔助治療始于1896 年Beatson 的報道中，第3 代芳香化酶抑制劑研制成功后，逐漸取代他莫昔芬用于治療雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性的乳腺癌患者，成為輔助內分泌治療的重要環節，目前已廣泛應用于臨床[7-8]。研究發現，接受內分泌治療的乳腺癌患者的總生存率并不比接受手術治療的患者差[9]。依西美坦為第3 代芳香化酶抑制劑甾體類藥物，其在臨床中主要用于絕經后女性晚期乳腺癌的治療，通過不可逆地與芳香化酶的活性位點結合，從而使其失活，降低體內雌激素水平，從而達到治療的目的[10]。另一種代表藥物阿那曲唑是強效非甾體類第3 代芳香化酶抑制劑，可抑制體內雌激素的轉化，降低血漿內雌激素水平，達到抑制乳腺癌生長的目的[11]。目前已有不少文獻對兩種藥物進行研究，多數探討其臨床療效、不良反應及對雌二醇（estradiol，E2）水平的影響，較少研究其對患者雌酮（estrone，E1）和孕酮（progesterone，P）水平及無進展生存期（progression-free survival，PFS）的影響[8,10-11]。本研究比較了阿那曲唑與依西美坦在輔助內分泌治療乳腺癌中的臨床療效、不良反應及對雌激素水平和PFS 的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年4 月至2018 年4 月上海市靜安區中心醫院收治的乳腺癌患者。乳腺癌的診斷依據《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2015版）》[12]中的相關標準。納入標準：①自然絕經或其他方式致絕經；②病理學檢查確診為乳腺癌；③ER 陽性、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性或不明；④其他內分泌治療或放化療結束至少4 周[13]；⑤治療前各項檢查等符合治療標準；⑥腫瘤范圍可測量。排除標準：①對本研究中的藥物過敏、其他原因不能使用或無效；②出現廣泛轉移，單一內分泌治療不能控制病情；③合并不可控制的內科疾病或其他未治愈的腫瘤；④男性。依據納入和排除標準，本研究共納入120 例患者。根據治療方案的不同將患者分為觀察組（n=57）和對照組（n=63），觀察組患者接受阿那曲唑治療，對照組患者接受依西美坦治療。對照組患者的年齡為43～72 歲，平均年齡為（53.42±6.38）歲；TNM 分期：Ⅲ期43 例，Ⅳ期20 例；病理分型：乳頭狀癌22 例，腺樣囊性癌13 例，鱗狀細胞癌16 例，黏液腺癌7 例，炎性乳腺癌5 例；接受二線內分泌治療9 例。觀察組患者的年齡為42～69 歲，平均年齡為（53.12±5.71）歲；TNM分期：Ⅲ期40 例，Ⅳ期17 例；病理分型：乳頭狀癌18 例，鱗狀細胞癌11 例，腺樣囊性癌8 例，黏液腺癌13 例，頂泌汗腺癌5 例，炎性乳腺癌2 例；接受二線內分泌治療11 例。兩組患者的年齡、TNM 分期、病理分型及接受二線內分泌治療情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受依西美坦治療，每日一次，每次25 mg，飯后口服，治療6 個月。觀察組患者接受阿那曲唑治療，每日一次，每次口服1 mg，飯后半小時服用（上午9 點），治療6 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察并比較兩組患者的臨床療效、雌激素水平、不良反應發生率及PFS。①臨床療效：依據《臨床腫瘤內科手冊》[14]中的實體瘤療效評價標準進行評價，完全緩解（complete response，CR），影像學檢查顯示腫瘤病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），治療后影像學檢查顯示腫瘤體積縮小≥50%；病情穩定（stable disease，SD），治療后影像學檢查顯示腫瘤體積縮小＜50%或增大＜25%；病情進展（progressive disease，PD），治療后影像學檢查顯示腫瘤體積增大≥25%，或出現新病灶。總緩解率（overall response rate，ORR）=（PR+CR）例數/總例數×100%。于治療6 個月后復查影像學評價臨床療效。②激素檢測：分別于治療前和治療4、8、12周后抽取患者的清晨空腹靜脈血2 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清后，采用化學發光法檢測患者的E2、E1、P 水平。③不良反應：記錄治療期間兩組患者出現的不良反應及其發生率。④PFS：每隔兩個月通過門診或電話隨訪的方式記錄患者腫瘤是否發生進展（每兩個月復查影像學）或出現死亡，隨訪截止時間為治療后2 年或腫瘤發生進展，記錄患者的一線PFS 和二線PFS。PFS：從治療開始至腫瘤發生進展或任何原因導致死亡的時間。一線PFS：初次接受內分泌治療（排除解救化療）患者的PFS。二線PFS：在一線內分泌治療失敗后患者再次接受其他內分泌治療的PFS。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計分析。符合正態分布且方差齊的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的ORR 為52.63%（30/57），與對照組患者的52.38%（33/63）比較，差異無統計學意義（χ2=0.001，P=0.978）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 雌激素水平的比較

治療前，兩組患者的E2、E1、P 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4、8、12 周后，兩組患者的E2、E1、P 水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療4、8、12 周后，兩組患者的E2、E1、P水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

2.3 不良反應發生情況的比較

兩組患者均未發生嚴重不良反應。觀察組患者面部潮紅、乏力、骨關節痛、腹瀉、頭痛、惡心的發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 PFS 的比較

兩組患者中接受二線內分泌治療的患者共20例，其中觀察組9 例，對照組11 例，兩組患者的一線PFS 和二線PFS 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

3 討論

多數乳腺癌為激素依賴性惡性腫瘤，一般而言絕經后女性的卵巢功能開始退化，雌激素分泌功能也相應出現衰退，導致人體內雌激素水平快速下降，處于低水平狀態，但經過檢測發現乳腺癌患者體內的雌激素水平較高。有研究發現，雌激素與其受體結合后，作用于相應的器官可以產生生物學效應，促進腫瘤細胞增殖，引發乳腺癌[15]。因此，通過藥物阻斷體內雌激素轉化，降低雌激素水平，可在一定時間內有效控制腫瘤進展，達到穩定病情的目的。

阿那曲唑和依西美坦這兩種第3 代芳香化酶抑制劑作為用于輔助內分泌治療的藥物在治療激素受體陽性的乳腺癌中具有重要作用，阿那曲唑為第3 代強效、選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，通過抑制細胞色素P-450 依賴的芳香酶，進而阻斷雌激素的生物合成，發揮治療乳腺癌的作用[16]。依西美坦為第3 代甾體類芳香化酶抑制劑，其結構與芳香酶的自然底物類似，通過不可逆地與該酶的活性位點結合而永久滅活，阻斷雄烯二酮向E1轉化以及睪丸酮向E2轉化，達到降低體內雌激素水平的目的。

本研究結果顯示，觀察組與對照組患者的ORR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明阿那曲唑與依西美坦輔助內分泌治療乳腺癌的療效相當，與相關研究結果相似[17-18]。治療4、8、12 周后，兩組患者的E2、E1、P 水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療4、8、12 周后，兩組患者的E2、E1、P 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。該結果與李麗和左懷全[4]、孫曉寅和荘志剛[5]的研究結果具有一定的相似性，表明降低體內雌激素水平有助于乳腺癌病情穩定。與多數文獻主要研究E2不同，本研究將E1、P 指標也納入分析中，進一步發現，這兩種激素與乳腺癌的發生發展也密切相關。治療后，兩組患者的一線PFS 和二線PFS 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。既往研究中較少觀察患者的PFS，本研究納入PFS 后發現，兩種藥物治療后患者的PFS 差異較小，表明兩種藥物在控制腫瘤進展方面無明顯差異。在治療過程中，觀察組患者面部潮紅、乏力、骨痛、腹瀉、頭痛、惡心的發生率均低于對照組（P＜0.05），與張夢瑋等[19]、張競文[20]、李娜等[21]的研究結果具有一定的相似性。表明阿那曲唑治療乳腺癌時患者的耐受性較好，不良反應較少，安全性較高，可減少患者因不良反應導致用藥依從性差的情況[22]。藥代動力學研究發現，阿那曲唑經口服吸收快，體內約40%的阿那曲唑與血漿蛋白結合，多數代謝成無活性的產物經尿液排出，約10%的阿那曲唑直接從尿液排出，在體內代謝速度快且極少出現蓄積，因而不良反應較少[23]。

表2 治療前后兩組患者雌激素水平的比較（×104 pg/L，±s）

表2 治療前后兩組患者雌激素水平的比較（×104 pg/L，±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標E2 E1 P時間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后觀察組（n=57）5.68±1.62 4.04±1.08*3.62±1.05*2.03±0.61*6.35±1.45 4.89±1.01*3.31±0.98*2.31±0.59*7.56±1.61 5.32±1.35*4.02±1.01*3.12±0.98*對照組（n=63）5.79±1.72 4.32±1.39*3.51±1.32*1.96±0.65*6.29±1.51 4.78±1.21*3.40±1.03*2.35±0.61*7.45±1.72 5.29±1.31*4.08±1.03*3.21±0.89*

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

表4 兩組患者的一線PFS 和二線PFS（月，±s）

表4 兩組患者的一線PFS 和二線PFS（月，±s）

組別觀察組（n=57）對照組（n=63）一線PFS 11.31±1.34 11.06±1.25二線PFS 5.21±1.17 5.41±1.03

綜上所述，阿那曲唑與依西美坦輔助內分泌治療乳腺癌的療效相當，均可降低患者體內的雌激素水平，延長患者的PFS，達到控制病情的目的。但在用藥安全性上，阿那曲唑優于依西美坦，值得臨床重視。