何時(shí)找到新冠病毒的克星？

陳冰

2020年2月9日，在合肥金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室。

新冠肺炎疫情已經(jīng)出現(xiàn)了近兩個(gè)月，但是有關(guān)新冠病毒本身太多的問(wèn)號(hào)仍然困擾著全球科學(xué)家。它的天然宿主到底是誰(shuí)？疫源在哪里？為什么有如此強(qiáng)大的傳染力？它的傳播途徑到底有哪些？一個(gè)個(gè)謎題仍然沒(méi)有答案。

此前，基因測(cè)序等研究結(jié)果顯示，新出現(xiàn)的這種冠狀病毒與SARS冠狀病毒同屬冠狀病毒科的β屬冠狀病毒。美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所（NIAID）表示，從顯微鏡圖像來(lái)看，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）與MERS-CoV（中東呼吸綜合征冠狀病毒）和最初的SARS-CoV（非典，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒）看起來(lái)并無(wú)太大不同。但是科學(xué)家們對(duì)于它的致病機(jī)理和性狀研究還處于非常初級(jí)的階段。

2月11日，世界衛(wèi)生組織（WHO）總干事譚德塞在日內(nèi)瓦舉行的新型冠狀病毒全球研究與創(chuàng)新論壇上宣布，將新型冠狀病毒所致的疾病正式命名為“COVID-19”，其中“CO”代表“冠狀”，“VI”為“病毒”，“D”為“疾病”。

經(jīng)過(guò)兩天的討論，全球科研人員達(dá)成了一份“科研路線圖”。世衛(wèi)組織首席科學(xué)家蘇米婭·斯瓦米納坦說(shuō)，從緊迫性來(lái)看，目前首要的任務(wù)是研發(fā)出更加簡(jiǎn)便易行的確診工具，以便用在基層社區(qū)，“因?yàn)槟壳暗腜CR檢測(cè)方法對(duì)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境提出了較高要求”。

斯瓦米納坦還指出，如何為確診入院病人提供最佳治療護(hù)理方案也是需要迅速解決的問(wèn)題;此外，科學(xué)界亟待研究病毒傳染方式和開(kāi)展相關(guān)流行病學(xué)分析，研究范圍包括病毒發(fā)源地、病毒如何從動(dòng)物傳染到人、易感人群年齡段、潛在慢性病和環(huán)境條件如何影響病情、隔離等干預(yù)手段的影響等。

中期研究目標(biāo)則將集中在疫苗和治療藥物的研發(fā)。斯瓦米納坦說(shuō)，目前已存在幾種候選疫苗，大約三四個(gè)月后，其中一種將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但距離廣泛使用還可能需要12到18個(gè)月的時(shí)間，現(xiàn)在科研人員需要討論如何在候選疫苗中篩選出優(yōu)先投入臨床試驗(yàn)的疫苗。

由此可見(jiàn)，全球科學(xué)家都在加速推進(jìn)確診工具和抗疫藥物的研發(fā)。

一段時(shí)期以來(lái)，每一個(gè)抗疫藥物臨床研究消息的發(fā)布都會(huì)引發(fā)重大關(guān)注，甚至讓不少人產(chǎn)生了“神藥”的錯(cuò)覺(jué)。我們當(dāng)然非常期待能夠在短時(shí)間內(nèi)找到對(duì)抗新冠肺炎的“特效藥”，將病毒“一劍封喉”。但是，短時(shí)間內(nèi)指望開(kāi)發(fā)出全新的藥物或者疫苗，在技術(shù)上是做不到的，因?yàn)檫@不符合藥物開(kāi)發(fā)的基本規(guī)律。

現(xiàn)在，讓我們祈禱科學(xué)家們?cè)谂c病毒的賽跑中能夠跑得快一點(diǎn)，更快一點(diǎn)，盡早傳出令人振奮的好消息。

新冠核酸檢測(cè)，仍有難點(diǎn)

科學(xué)家們?cè)诤芏虝r(shí)間內(nèi)就鎖定了新冠病毒這種全新病原體，這是一個(gè)非常了不起的成就。1月8日，中國(guó)疾控中心正式宣布發(fā)現(xiàn)一種新型冠狀病毒是此次疫情的病原體，1月10日發(fā)布新型冠狀病毒的基因序列，并完成PCR診斷試劑的開(kāi)發(fā)和測(cè)試。1月11日，中國(guó)疾控中心開(kāi)始向武漢提供新型冠狀病毒檢測(cè)試劑。

美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所（NIAID）表示，從顯微鏡圖像來(lái)看，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）與MERS-CoV（中東呼吸綜合征冠狀病毒）和最初的SARS-CoV（非典，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒）看起來(lái)并無(wú)太大不同。

因?yàn)榇_定了新病原體的存在，同時(shí)臨床癥狀又相對(duì)不是那么典型（不太容易和其他呼吸道疾病區(qū)分），因此借助最新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，利用PCR或者基因測(cè)序的方法明確病原體的存在，再做出確診就是個(gè)很穩(wěn)妥的辦法。

但利用PCR方法檢測(cè)病原體，也有自己的弱點(diǎn)。PCR檢測(cè)是特異性不錯(cuò)、但是敏感度不高的方法——通俗地說(shuō)，就是很多患者明明有病毒感染，但就是測(cè)不出來(lái)，容易出現(xiàn)“假陰性”。

2月5日，危重癥醫(yī)學(xué)專(zhuān)家、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)王辰院士接受央視采訪時(shí)表示，“對(duì)于真是這個(gè)病的病人，也不過(guò)只有30%-50%的陽(yáng)性率。通過(guò)（采集疑似病患）咽拭子的辦法，還是有很多假陰性的。核酸沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，但是實(shí)際上是的”。

相關(guān)的媒體報(bào)道也佐證了這一說(shuō)法。

北京中日友好醫(yī)院收治了一名武漢來(lái)京發(fā)熱肺炎患者，患者入院前，三次咽拭子新冠病毒核酸檢測(cè)均為陰性，甲流核酸檢測(cè)陽(yáng)性，但入院后插管上呼吸機(jī)，通過(guò)肺泡灌洗檢測(cè)發(fā)現(xiàn)新冠病毒核酸陽(yáng)性。

在浙江一家醫(yī)院，有的病人測(cè)了6次核酸試劑都為陰性，直到第7次才測(cè)出陽(yáng)性。而武漢的很多醫(yī)生反饋，核酸檢測(cè)試劑盒核酸檢出率低，許多病例要重復(fù)多次檢測(cè)，有的病人咽拭子陰性，但肺細(xì)胞灌洗液里有病毒。

剛剛?cè)ナ赖睦钗牧玲t(yī)生，在1月11、12號(hào)就有發(fā)熱癥狀住院，之后住進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)室，但兩次核酸檢測(cè)結(jié)果均為陰性，直到2月1日核酸檢測(cè)結(jié)果才顯示陽(yáng)性。

從理論上來(lái)說(shuō)，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的核酸試劑盒檢測(cè)是確診新冠肺炎的金標(biāo)準(zhǔn)，為何現(xiàn)在核酸檢測(cè)的假陰性如此之高？

相關(guān)專(zhuān)家指出，咽拭子的采集方式是在患者的口腔和鼻腔取樣，但是它們都屬于上呼吸道，而新冠病毒主要是在肺的深部，離大氣管較遠(yuǎn)，感染者又較多干咳、痰液不多，所以上呼吸道病毒含量相對(duì)較低，增加了“假陰性”的概率。

事實(shí)上，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的新冠肺炎實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)指南，對(duì)標(biāo)本采集的種類(lèi)、方法、包裝和保存等都有嚴(yán)格要求。其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，都可能導(dǎo)致“假陰性”。

與此同時(shí)，新冠病毒試劑盒本身的質(zhì)量問(wèn)題也可能帶來(lái)檢測(cè)的不確定性。

南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)系教授楊蓉西在接受《知識(shí)分子》采訪時(shí)指出，PCR或者real-tine PCR的試劑盒，正常情況下IVD三類(lèi)試劑盒（核酸類(lèi)是三類(lèi)證）從研發(fā)到臨床再到拿證要3-5年，甚至更長(zhǎng)。此次為了應(yīng)對(duì)緊急公共衛(wèi)生事件，簡(jiǎn)化一部分研發(fā)以及臨床試驗(yàn)的流程，“假陰性”說(shuō)明好些試劑盒在早期研發(fā)的時(shí)候，并未完成試劑的優(yōu)化、質(zhì)控、靈敏度特異性測(cè)試等等，所以導(dǎo)致靈敏度不夠，檢測(cè)的結(jié)果不穩(wěn)定。

“嚴(yán)格按照流程開(kāi)發(fā)出來(lái)的符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的核酸試劑盒確實(shí)可以作為金標(biāo)準(zhǔn)。但是新型冠狀病毒的檢測(cè)試劑盒是從無(wú)到有的原研開(kāi)發(fā)，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)流程可以照搬，理論上是需要較長(zhǎng)的開(kāi)發(fā)時(shí)間，目前的試劑盒多數(shù)是倉(cāng)促上線缺乏臨床驗(yàn)證，質(zhì)量不穩(wěn)定?！?/p>

正是考慮到核酸檢測(cè)可能出現(xiàn)漏檢，國(guó)家衛(wèi)健委最新發(fā)布的新冠肺炎診療方案中，強(qiáng)調(diào)核酸檢測(cè)不是唯一標(biāo)準(zhǔn)，還要結(jié)合流行病學(xué)史（發(fā)病前14天內(nèi)有武漢旅行史等）、臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、肺炎影像學(xué)特征等）因素進(jìn)行判斷。針對(duì)湖北省疫情特點(diǎn)，在湖北省的病例診斷分類(lèi)中增加了“臨床診斷”，以便患者能夠早診早治，進(jìn)一步提高救治成功率。

2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞在瑞士日內(nèi)瓦宣布，將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“COVID-19”。

因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)的變化，2月12日到2月13日一夜之間，湖北省新增確診病例超過(guò)了1萬(wàn)例，其中臨床診斷病例13332例。在此之前，湖北省每天的新增病例為1000多例。從1000到1萬(wàn)，恰恰說(shuō)明了那些在醫(yī)學(xué)上無(wú)法確診、卻又是新冠病毒患者的人終于可以得到治療了。這對(duì)湖北、對(duì)全國(guó)而言，都是一個(gè)巨大的利好。

2月11日，由深圳大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)院及深圳市天深醫(yī)療器械有限公司宣布新研發(fā)的單人份2019新型冠狀病毒IgM和IgG抗體化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑盒，通過(guò)血液樣本檢測(cè)，操作簡(jiǎn)單，實(shí)驗(yàn)人員15分鐘內(nèi)可學(xué)會(huì)操作。重要的是，血清一般不含有冠狀病毒或者含毒量低，可以大大降低醫(yī)護(hù)人員職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)，而且22分鐘即可得到檢驗(yàn)結(jié)果。目前試劑已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)并申報(bào)了國(guó)家新冠肺炎診斷試劑盒綠色通道，申報(bào)NMPA證書(shū)。

2月16日，全國(guó)新型冠狀病毒感染肺炎醫(yī)療救治專(zhuān)家組成員、上海醫(yī)療救治專(zhuān)家組成員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科主任胡必杰在接受記者采訪時(shí)指出，核酸檢測(cè)費(fèi)時(shí)費(fèi)力，全面普查暫時(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)。希望推出一種簡(jiǎn)易、快速的新冠病毒檢測(cè)產(chǎn)品，更方便給到醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用;或者能供普通人尤其是正在接受隔離醫(yī)學(xué)觀察的人員使用。這樣初篩后可立即分類(lèi)管理，合理處置，即不遺漏感染尤其是輕癥或隱性感染，也可避免不必要的隔離造成資源浪費(fèi)，這將進(jìn)一步提升疫情防控能級(jí)。

藥物研發(fā)，要快也要警惕“病急亂投醫(yī)”

短期內(nèi)不可能開(kāi)發(fā)出全新的藥物，所以眼下科學(xué)家們關(guān)注的還是“老藥新用”這樣一種比較現(xiàn)實(shí)的方式。不過(guò)，在經(jīng)歷了雙黃連鬧劇后，我們知道所謂 “重大突破”“重大研究成果”，都不過(guò)是體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，更別說(shuō)還沒(méi)有經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)，距離真實(shí)有效、臨床可用的藥物還有十萬(wàn)八千里。

2 月 15 日，全國(guó)首個(gè)潛在治療新冠肺炎藥物“法維拉韋”獲批上市，這是在疫情期間全國(guó)第一個(gè)批準(zhǔn)上市的對(duì)新冠肺炎具有潛在療效的藥物，將對(duì)疫情防治發(fā)揮重要作用。

除了法維拉韋之外，目前治療新冠肺炎還有兩個(gè)臨床試驗(yàn)西藥——磷酸氯喹和瑞德西韋，它們對(duì)治療新冠肺炎初步顯示了較明顯的療效和較低的不良反應(yīng)。其中，最受關(guān)注的藥物是瑞德西韋。這種藥物因?yàn)楸挥糜诿绹?guó)第一個(gè)新冠肺炎患者的治療起到了顯著效果，而被公眾寄予厚望，甚至有人還把這種藥物應(yīng)景地翻譯成了“人民的希望”（remdesivir）。

目前，瑞德西韋原研藥企吉利德已與中國(guó)衛(wèi)生部門(mén)達(dá)成了協(xié)議，支持對(duì)新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染者開(kāi)展兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以確定瑞德西韋作為冠狀病毒潛在治療手段的安全性和有效性。這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)均在武漢啟動(dòng)，臨床使用暫無(wú)明顯的不良反應(yīng)。這無(wú)疑是一個(gè)積極的信號(hào)。

此外，全國(guó)第1、2例新冠肺炎逝世患者的遺體解剖工作2月16日先后在武漢金銀潭醫(yī)院完成，并成功拿到新冠肺炎病理。由解剖獲得的新冠肺炎病理，對(duì)于探索新冠肺炎患者臨床的病理改變、疾病機(jī)制等有重大幫助，并能從根本上尋找新冠肺炎的致病性、致死性，給未來(lái)臨床治療危重癥患者提供依據(jù)。

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)嵙?qiáng)勁的上海，面對(duì)來(lái)勢(shì)洶洶的新型冠狀病毒，也在疾病診斷、新藥研發(fā)和疫苗研制方面與新冠肺炎病毒正面交鋒。上海市科委緊急啟動(dòng)了應(yīng)急科技攻關(guān)專(zhuān)項(xiàng)，聚焦流行病學(xué)研究、檢測(cè)試劑研發(fā)，藥物和疫苗研發(fā)等的科研攻關(guān)力度。

斯微生物與東方醫(yī)院合作開(kāi)展了mRNA候選疫苗的研發(fā)工作，第一批小樣已于近日送達(dá)國(guó)家有關(guān)部門(mén)開(kāi)展藥效實(shí)驗(yàn)。在治療新冠肺炎新藥的研究方面，上海正在組織優(yōu)勢(shì)力量，加快新藥發(fā)現(xiàn)和研究的速度。

上?？萍即髮W(xué)研究團(tuán)隊(duì)測(cè)定新型冠狀病毒3CL水解酶（Mpro）高分率晶體結(jié)構(gòu)，可以提供給藥物研發(fā)的科技人員開(kāi)展新藥研究。中科院上海藥物所攻關(guān)團(tuán)隊(duì)圍繞建立新冠病毒蛋白水解酶抑制劑高通量篩選模型等開(kāi)展研究，以期快速發(fā)現(xiàn)活性化合物，突破新藥發(fā)現(xiàn)速度的瓶頸。日前已完成了新型冠狀病毒體外評(píng)價(jià)模型的微量化，建立及優(yōu)化了自動(dòng)化篩選體系，并完成了4萬(wàn)樣次化合物初步篩選，發(fā)布了30個(gè)潛在抗新型冠狀病毒化合物清單，這將有力地推動(dòng)抗新冠肺炎藥物的研發(fā)。復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室和市疾病控制中心的兩個(gè)P3實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)成功分離了共計(jì)4株新冠病毒毒株，為抗病毒藥物的篩選和活性評(píng)價(jià)提供了非常重要的條件。

2020年2月14日，武漢江夏方艙醫(yī)院開(kāi)始收治病人，這是武漢首個(gè)以中醫(yī)為主的方艙醫(yī)院，中國(guó)工程院院士張伯禮率領(lǐng)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，在這里開(kāi)展中醫(yī)中藥對(duì)新冠肺炎的臨床治療、臨床研究。

根據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)據(jù)，截至2月12日，注冊(cè)為“新型冠狀病毒”的臨床試驗(yàn)已經(jīng)有60多個(gè)，臨床試驗(yàn)內(nèi)容除了多種西藥之外，還有干細(xì)胞、中藥、中藥注射劑以及社區(qū)干預(yù)療法。

有專(zhuān)家擔(dān)憂，蜂擁而上的治療方法會(huì)不會(huì)影響真正的藥物試驗(yàn)？畢竟臨床試驗(yàn)用于檢驗(yàn)藥物的作用，并非多多益善。每檢測(cè)一種藥物，都需要耗費(fèi)多種資源。尤其在臨床工作量極大的背景下，開(kāi)展過(guò)多的新藥臨床研究，還會(huì)占用臨床醫(yī)護(hù)人員的大量精力。越是在緊急的情況下，走到臨床試驗(yàn)的方案越要能給出足夠的邏輯和依據(jù)，不能隨意降低標(biāo)準(zhǔn)，更不能“病急亂投醫(yī)、亂用藥”，否則將會(huì)影響真正應(yīng)該試驗(yàn)的藥物。

無(wú)論什么藥物，最終都要用在病人身上，安全性和有效性是最必要的前提。臨床藥物研發(fā)之所以要分一期、二期、三期試驗(yàn)，就是要在不同試驗(yàn)進(jìn)程中，通過(guò)雙盲、隨機(jī)等安排，驗(yàn)證其安全性和有效性。是否有毒副作用、會(huì)不會(huì)留下后遺癥，都需要數(shù)據(jù)說(shuō)話。

“有效”治療新冠肺炎的藥物離臨床實(shí)踐還有很長(zhǎng)的路要走。期盼“神藥”的出現(xiàn)，既不現(xiàn)實(shí)，也不科學(xué)。